Å forstå immunforsvaret vårt bedre har avgjørende betydning for å forstå og kunne behandle all form for sykdom. Noen områder av immunforsvaret vårt vet vi mye om, mens andre deler er nesten uoppdaget.
Maren B. Solhaug er tannlege under videreutdannelse i det som på fagspråket heter oral patologi. Det vil si at det er munnslimhinnen som er spesialfeltet hennes.
– Det er slående hvor lite vi vet om immunforsvaret i munnhulen i forhold til resten av kroppen. Og når vi vet at immunforsvaret er involvert i en stor del av sykdommene som kan ramme munnslimhinnen, ønsker jeg å bidra til mer kunnskap om dette, sier hun.
Solhaug har nylig tatt en doktorgrad hvor hun har sett på kreft og immunitet i den orale slimhinnen.
Venn eller fiende?
Cellene Solhaug har vært spesielt interessert i, er noen celler som kalles antigenpresenterende celler, forkortet til APC.
Disse cellene spiller en nøkkelrolle i immunforsvarets evne til å skille mellom hva kroppen skal oppfatte som «fiende» eller «venn».
Den viktigste oppgaven deres er å fange opp og presentere
fragmenter av såkalte patogener, som virus eller bakterier, til andre immunceller slik
at disse kan gjenkjenne og fjerne trusselen.
Det finnes flere forskjellige typer APC-er i munnhulen: makrofager, dendrittiske celler og såkalte Langerhanske celler.
–
I andre organer, som i tarm og hud, er det nylig funnet flere undergrupper av
både makrofager, dendrittiske celler og Langerhanske celler, men i munnhulen
er det til nå vært lite kunnskap om mangfoldet av APC-er.
Hvilke typer APC-er finnes i munnslimhinnen?
– For å forstå hvordan APCer er involvert i sykdomsprosesser, som kreft og autoimmune sykdommer, er det fundamentalt å forstå hvilke celler som er til stede under friske forhold. Dette ville vi prøve å finne ut, sier Solhaug.
Mange undergrupper
Vevsprøver fra munnhulen er nødvendigvis små. Dette har gjort det vanskelig å studere små cellegrupper i detalj tidligere.
I jakten på nye undergrupper av immunceller brukte forskerne derfor data fra såkalt enkeltcellesekvensering.
– Det betyr at vi analyserer genuttrykket, altså til de
genene som er aktivert, til hver eneste celle i en vevsprøve. Denne
teknikken gjør det mulig å identifisere og karakterisere ulike celletyper og
undergrupper basert på deres unike mønstre av genuttrykk, forklarer Solhaug.
Enkeltcellesekvensering gir enorme mengder data og var tidligere svært kostbart å analysere, men nylig har en gruppe forskere publisert dataene sine i The Human cell Atlas. Det er en database som er åpent tilgjengelig.
– Disse kan analyseres dersom man har en god bioinformatiker på laget, hvilket vi var så heldige å ha, sier Solhaug.
Bioinformatikk er et tverrfaglig felt som kombinerer
biologi og informatikk for å analysere biologiske data. Det involverer
databehandling, statistikk og matematikk for å organisere og analysere store
mengder biologisk informasjon.
Ved bruk av bioinformatikk kunne forskergruppen til Solhaug undersøke de åpent tilgjengelige dataene for å se om de kunne finne undergrupper av APC-er. Undergrupper som er funnet i andre vev i kroppen, som i hud og tarm, men som ennå ikke var identifisert i den orale slimhinnen.
Forskerne ble overrasket over hvor mange ulike APC-er som finnes i frisk munnslimhinne. De fant flere typer både av makrofager, dendrittiske og Langerhanske celler.
Snakker sammen
Epitel er et cellelag som kler en utvendig eller
innvendig kroppsoverflate, som huden eller slimhinnene. Disse cellene danner en
beskyttelse mot omgivelsene. Det kan for eksempel være bakterier, uttørring og
solstråler.
Epitelet ble tidligere sett på som en passiv barriere, men det er i
den senere tid blitt klart at epitelet også produserer faktorer og molekyler
som kan påvirke og instruere andre celler, for eksempel APC-er.
– Vi var også interesserte i å finne ut hvordan epitelcellene kommuniserte med de nye APC-ene vi fant, sier Solhaug.
Epitelcellene utsondrer en del stoffer som kan styre APC-ene. Det kan også skje en vekselvirkning mellom epitelcellene og APC-ene.
– I munnhulen vet vi nesten ingenting om hvordan epitelet snakker med APC-er. Det vil si hvordan de instruerer APC-er i hvilken retning de skal bevege seg, hvor de skal slå seg ned og hvilken funksjon de skal ha i vevet, forteller Solhaug.
Hun forklarer at de ved hjelp av bioinformatiske analyser fant ut at epitelcellene i munnslimhinnen produserer mange faktorer som gjør dem i stand til å instruere APC-er på ulike måter.
– Dette er det viktig å vite noe om. Dersom man i fremtiden finner at en bestemt type APC spiller en nøkkelrolle i en spesifikk sykdom, kan man for eksempel hindre denne APC-typen fra å ankomme vevet ved å hemme denne «samtalen».
Sykdommen Oral Lichen planus
Kunnskapen om APC-ene ble brukt videre i en studie av en sykdom i munnslimhinnen kalt Oral lichen planus (OLP). Denne sykdommen rammer rundt én prosent av befolkningen.
– Vi vet ennå ikke om det er en autoimmun sykdom eller om sykdommen skyldes en hypersensitivitetsreaksjon, sier Solhaug.
Ved OLP får man hvite striper og ofte også smertefulle sår i munnslimhinnene. Sykdommen kommer og går i bølger. Forandringene forsvinner en stund, for så å komme tilbake på samme sted.
OLP behandles i dag oftest med kortikosteroider. Det kan holde sykdommen i sjakk, men det finnes ingen kur som kan helbrede sykdommen.
– For å finne en kur må man vite årsaken til sykdommen, sier Solhaug. Og årsaken til OLP er ukjent.
Autoimmune sykdommer
Autoimmune sykdommer utgjør en stor gruppe sykdommer som har det til felles at kroppens immunsystem feilaktig angriper friske celler, ødelegger disse og det vevet de tilhører.
Hypersensitivitetsreaksjoner er betennelsesreaksjoner med vevsskade som oppstår fordi spesifikke immunmekanismer blir aktivert.
Kilde: nih.no / Store medisinske leksikon
Kunnskap om opprinnelsen er viktig
Det at OLP kommer tilbake samme sted, kan tyde på at det ligger noen hukommelsesceller fra immunsystemet, såkalte T-celler, i slimhinnen i det området hvor sykdommen opptrer.
Noen av disse T-cellene har potensial til å skade kroppens celler lokalt i vevet.
– Og hvilke celler er nødvendige for å aktivere T-celler? Jo, det er APC-ene, forklarer Solhaug.
Tidligere studier har vist at det er et økt antall av en bestemt type APC-er i OLP sammenlignet med en frisk munnslimhinne. Dette er de Langerhanske cellene. Vi vet i dag påfallende lite om disse cellene i munnhulen.
– Vi vet for eksempel ikke hvor de kommer fra. Ligger de der fra fosterlivet eller kommer det noen andre celler inn med blodbanen som blir endret til Langerhanske celler etter instruksjon fra epitelet?
Og i så fall, hvilke «forløperceller» kommer de fra?
Funn kan gi svar om hvordan stanse eller bremse OLP
For å undersøke dette brukte forskerne vevsbiter fra munnslimhinnen til pasienter med OLP. Vev fra munnslimhinnen hos friske pasienter ble brukt som kontrollgruppe.
Gjennom analyser kunne forskerne konkludere med at de Langerhanske cellene i den orale munnslimhinnen kommer fra en immuncelle som heter dendrittisk celle type 2.
– Det å oppdage hvor celler kommer fra er viktig for grunnforskningen. Men det er også viktig for å forstå sykdomsutviklingen til OLP. Når man vet dette, vil det også være mulig å tenke hvordan man kan stanse eller bremse OLP, forklarer Solhaug.
Tungekreft
Solhaug og kollegaene så deretter nærmere på tungekreft. Tungen er nemlig det stedet hvor det hyppigst oppstår kreft i munnhulen.
– Tungekreft er ikke en veldig vanlig sykdom, men den er veldig alvorlig og har relativt dårlig prognose, sier Solhaug.
Omtrent 64 prosent av pasientene er i live fem år etter at diagnosen er stilt. Det er ikke veldig høyt. De fleste pasientene får den samme behandlingen: kirurgi og stråling.
Solhaug forklarer at det per i dag ikke finnes noen tilfredsstillende måte å forutsi hvilke pasienter med tungekreft det går bra eller dårlig med.
– Et mål er derfor å finne gode såkalte prognostiske markører, sier Solhaug.
Hun forklarer at prognostiske markører kan gi informasjon om sannsynlig utfall eller prognose for en bestemt sykdom. Dette
kan være gener, proteiner eller andre
molekyler. De kan påvises for eksempel i blod eller i svulstene til
kreftpasienter.
Prognostiske markører kan gi verdifull informasjon om
pasientprognoser. De kan videre hjelpe legene med å velge de beste
behandlingsalternativene for hver enkelt pasient.
– Ved å
kunne identifisere pasienter med god prognose kan disse slippe unødvendig
behandling, sier hun.
TNM-systemet, som brukes i dag til å måle utbredelsen av svulster ved hjelp av størrelse (T), og spredning til henholdsvis lymfeknuter (N) og andre organer (M), er ikke optimal som prognostisk markør.
– En liten svulst uten spredning anses å ha god prognose med TNM-systemet, men noen ganger stemmer ikke det. Selv små svulster kan ha dårlig prognose, sier Solhaug.
Mulige prognostiske markører
Forskerne ville derfor prøve å identifisere mulige prognostiske markører. Et protein som heter KLF4, var et spor de valgte å forfølge.
Grunnen til at de valgte akkurat KLF4, er at det er et
protein som er involvert i mange vanlige cellefunksjoner.
Det har også vist å
være involvert i kreft. Men hvorvidt mye KLF4 i kreftsvulster er et godt eller
dårlig tegn, er omstridt, også innenfor kreft i munnhulen.
– Vi tenkte derfor at det er mulighet for at KLF4 kunne tenkes å hemme eller fremme kreftutviklingen avhengig av hvilke celler proteinet samarbeider med, sier Solhaug.
Det er tidligere vist at svulster i tungen med mange immunceller i sitt nærmiljø har noe bedre prognose enn svulster med få immunceller. Siden KLF4 også er involvert i betennelse ønsket vi å se nærmere på om immunceller kunne være en slags samarbeidspartner med KLF4.
Et unikt datamateriale
Forskerne brukte vevsprøver fra alle plateepitelkarsinomer i tungen som ble diagnostisert i Norge mellom 2005 og 2009 og fulgt opp over en 5-års periode.
Plateepitelkarsinomer er den vanligste kreftformen i munnhulen. Den utgjør over 90 prosent av all oral
kreft.
Solhaug sier det er et viktig poeng at resultater fra studier i andre deler av verden ikke automatisk kan brukes til å trekke konklusjoner i Norges befolkning.
Hun forklarer at det blant annet kan være at årsakene kan være ulike. Tumorene kan dermed være ulike på molekylært nivå.
– Derfor ønsket vi å studere kun tumorer diagnostisert i Norge. Og det vi fant var veldig interessant, sier Solhaug.
I første omgang bekreftet forskerne det tidligere studier har vist, nemlig at pasienter som hadde kreftsvulster med mange betennelsesceller, hadde noe bedre overlevelse enn de med lite betennelse.
68 prosent av pasienten med mye betennelses i
svulsten var i live fem år etter diagnosen, mot 45 prosent av pasientene med lite betennelse. De fant ingen større forskjell i overlevelse hos
pasienter med mye eller lite KLF4 i kreftsvulstene.
Men da de kombinerte de to faktorene, betennelse og uttrykk av KLF4 i svulstvevet, fant de ut at pasientene med kreftsvulster som hadde et høyt nivå av KLF4, samtidig som de hadde mye betennelse i svulsten, hadde en mye bedre prognose enn de andre pasientene.
I førstnevnte gruppe var det 88 prosent som overlevde 5 år, mot 49 prosent for de resterende pasientene.
Essensielt med grunnforskning
– Det vil si at høy grad av betennelse kombinert med KLF4 har potensial til å
bli brukt for å selektere ut de pasientene som har en god prognose slik at disse kanskje kan slippe omfattende behandling.
Hun presiserer likevel at alle slike studier må bekreftes i
flere og større studier før disse markørene eventuelt kan tas i bruk.
Selv om det fremdeles er en vei å gå før det finnes gode prognostiske markører for tungekreft og en kur for OLP, viser studiene til Solhaug og hennes kollegaer hvor viktig grunnforskning er når nye strategier for behandling skal utvikles.
Referanser:
Tine Merete Søland mfl.: The prognostic role of combining Krüppel-like factor 4 score and grade of inflammation in a Norwegian cohort of oral tongue squamous cell carcinomas. European Journal of Oral Sciences, 2022. Doi: 10.1111/eos.12866.
Maren Bråten Solhaug mfl.: Origin of langerin (CD207)-expressing antigen presenting cells in the normal oral mucosa and in oral lichen planus lesions. European Journal of Oral Sciences, 2021. Doi: 10.1111/eos.12835.
Les også disse sakene fra Universitetet i Oslo:
forskning.no vil gjerne høre fra deg!
Har du en tilbakemelding, spørsmål, ros eller kritikk? TA KONTAKT HER
