En ME-syk mann deltar i forskning på hva som skjer i kroppen til ME-pasienter når de utsettes for anstrengelser. Forsøket ble utført i 2019 ved National Institute of Neurologic Disorders and Stroke ved National Institutes of Health i USA.Federica Narancio
Hva skjer i kroppen til de som har ME?
Sykdommen ME er fortsatt et mysterium. Sannsynligvis er mange faktorer med på å både utløse og opprettholde problemet. Her ser vi nærmere på hva forskningen i dag har funnet ut om biologiske forskjeller mellom friske og ME-syke.
IngridSpildejournalist
Publisert
ME er en vanskelig sykdom.
Pasientene forteller om store kroppslige problemer: Selv den minste anstrengelse gjør dem fullstendig tappet i dagevis. De har influensasymptomer og søvnforstyrrelser. Kroppen verker, pulsen raser og hodet svømmer i tåke.
Men når legene undersøker, finner de ingenting. Blodprøver og bilder fra MR og CT er stort sett normale.
Forskning har begynt å vise et nytt bilde. Når forskerne nå kan se dypere og mer fokusert i biologien, dukker det opp det ene avviket etter det andre, fra flere av kroppens viktige systemer.
Spørsmålet nå er:
Hvordan skal vi forstå dette kompliserte bildet?
Hvorfor har ikke alle pasientene de samme forandringene? Er endringene bare en følge av sykdommen? Eller ser vi tegn til årsaksmekanismer? Og ikke minst - hvordan kan alle de ulike avvikene henge sammen?
forskning.no har forsøkt å finne ut mer om hva vi vet og ikke vet om det som skjer i kroppen til mennesker med ME.
Lite forskning
Det er forsket lite på ME.
I forhold til sykdomsbyrden i befolkningen har det vært brukt lite penger på ME-forskning, særlig innen biomedisin, viser en amerikansk studie i tidsskriftet Work.
Et søk i forskningsdatabasen Pubmed bekrefter dette. Det er for eksempel publisert minst ti ganger flere studier med søkeordene multippel sklerose eller schizofreni, og over 20 ganger flere med søkeord diabetes 1, enn på ME det siste året. Disse sykdommene rammer omtrent like mange mennesker.
Men situasjonen er i ferd med å bli bedre. Flere forskere har tatt tak i saken, samtidig som har det skjedd ting som kan gjøre det lettere å finne svar.
Dette gjør det lettere å skille ME fra andre lidelser som skaper utmattelse.
I tillegg gjør nye redskaper og metoder det nå mulig å se dypere inn i gener, tarmflora og omsetning av energi og stoffer i kroppen.
Og nå begynner resultatene å komme.
Annonse
Et av de karakteristiske symptomene ved ME er at selv en liten anstrengelse kan føre til sterk forverring. Dette trekket kalles ofte PEM.(Foto: Stock-Asso / Shutterstock / NTB)
De siste årene er det publisert en rekke studier som peker mot at mye er galt i kroppen hos mennesker med ME.
Noen av avvikene er bare vist i små studier. Slike resultater må bekreftes i større og flere studier før vi kan si sikkert om dette er et trekk ved ME.
Men på noen områder har det nå kommet såpass mange resultater at det er grunn til å tro at noen av funnene er karakteristiske ved ME. Dette er typisk avvik i immunsystemet, hjerte- og karsystemet og nervesystemet.
Hos mange starter ME i etterkant av en smittsom sykdom, for eksempel kyssesyken. De ME-syke har også ofte nære familiemedlemmer med autoimmun sykdom.
Forskere har antydet at aktiviteten i immunsystemet hos de ME-syke er unormal på flere måter. Noen undersøkelser har for eksempel vist vedvarende betennelse og økte nivåer av betennelsesstoffer som cytokiner. Men det er fortsatt ikke klart hvilken rolle de spiller.
I en oppsummering fra 2019, i tidsskriftet Journal of Translational Medicine, står det at det er godt dokumentert at visse cytokiner henger sammen med ME, mens en annen oppsummering fra samme år, publisert i tidsskriftet BMC Neurology, ikke viste noen systematisk forskjell i cytokinnivåene hos friske og syke.
Forstyrrelser i immuncelleme
Andre studier har vist forstyrrelser i ulike typer immunceller, som naturlige drepeceller og T-celler. I en oppsummering fra 2019, i tidsskriftet Systematic Reviews, konkluderer forskerne med at dette ser ut til å være et karakteristisk trekk hos ME-syke.
Annonse
Naturlige drepeceller er en viktig del av det medfødte immunsystemet. Hos mennesker med ME fungerer disse cellene ofte ikke som normalt.(Foto: NIAID, Creative Commons Attribution 2.0 Generic License)
Det kan også se ut som om sykdommen har likhetstrekk med autoimmune sykdommer.
Det er imidlertid ikke noe enkelt og tydelig bilde, skriver de. Det er stor forskjell mellom pasientene, og forskerne mener det er sannsynlig at sykdommen i virkeligheten omfatter flere undergrupper med ulike underliggende årsaker.
Autoantistoffer og kreftmedisin
Forskning, som denne 2020-studien i tidsskriftet Autoimmunity Reviews, har påvist at noen pasienter har høye nivåer av autoantistoffer – immunstoffer som går til angrep på kroppens egne celler. Slike stoffer kjennetegner autoimmune sykdommer.
Men det har ikke lykkes forskere å finne autoantistoffer som er spesifikke for alle ME-syke. Det bekreftet også ME-forsker Øystein Fluge fra Haukeland Universitetssykehus på et foredrag i 2021. Han og kollegaene har lett etter slike antistoffer i flere år uten å finne dem.
Et annet spor som peker mot immunsystemet, er forsøk med ulike immundempende medisiner. Noen studier har antydet at slike midler kan ha positiv effekt.
En norsk studie viste for eksempel at noen ME-pasienter ble betydelig bedre etter å ha fått en kreftmedisin som demper celler i immunsystemet. Men mange av deltagerne hadde ingen effekt, og undersøkelsen hadde ingen kontrollgruppe, noe som gjør resultatene usikre.
Gener virker inn
Andre forskere har funnet spor i genene.
Mange sykdommer er knyttet til genene våre. Det er sjelden slik at gener er den eneste årsaken til en sykdom. Men ofte har menneskene som rammes av en bestemt lidelse, genvarianter som gjør dem sårbare for akkurat dette problemet.
Annonse
Marte Kathrine Viken fra Avdeling for medisinsk genetikk og Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin ved Oslo Universitetssykehus har i en studie i tiddsskriftet Brain, Behavior, and Immunity lett etter genvarianter som går igjen hos de som får ME.
- Vi ser tegn til at gener som styrer immunsystemet, er involvert, sier Viken til forskning.no.
Dette er for eksempel gener som er knyttet til autoimmune sykdommer, der immunforsvaret angriper kroppens eget vev.
Men Viken understreker likevel at det ikke er snakk om noen klar og entydig sammenheng som forklarer alt. Det er vanskelig å finne sikre svar, blant annet fordi disse genvariantene er ganske vanlige i befolkningen. Slett ikke alle som har dem, får ME.
Gener for immunforsvar og metabolisme
Vikens funn speiler annen forskning som er gjort på gener og ME.
Studier, som denne i tidsskriftet Frontiers in Pediatrics, har for eksempel knyttet ME til gener involvert i immunsystemet, hormonsystemet, metabolismen, energiomsetningen i cellene, og til reguleringer av slike gener.
Figuren viser en bit av en DNA-tråd, der genene er beskrevet. Men på et sted i tråden er det satt på en slags merkelapper - de lysende kulene. Dette er epigenetiske merkelapper som bestemmer hvordan akkurat dette genet skal reguleres. Det finnes studier som viser at ME-syke ofte har visse slike epigenetiske reguleringer.(Illustrasjon: Max Planck Institute for Informatics)
Men hvert gen er ofte knyttet til små effekter.
I en oppsummering fra 2020, i tidsskriftet Human Molecular Genetics, skriver forskerne at ME sannsynligvis skyldes flere faktorer og at mange gener kan bidra på ulike måter. Hvert enkelt gen har trolig bare en liten innvirkning, men sammen kan de forstyrre flere prosesser i kroppen.
Forfatterne påpeker at studiene som er gjort til nå, er små og ofte ikke repetert av andre forskere. Det trengs en stor systematisk undersøkelse hvor forskere kartlegger hele genomet til tusenvis av ME-syke, skriver de.
En slik undersøkelse, Decode ME, er nå underveis i Storbritannia. Her vil det etter hvert bli mulig å gjenkjenne eventuelle mønster av gener og genvarianter, for eksempel knyttet til immunsystemet eller nervesystemet.
Og ikke minst til metabolismen.
Annonse
Energi-trøbbel
Flere studier antyder nemlig at energiomsetningen hos ME-syke ikke funger skikkelig, skriver forskerne bak en oppsummering fra 2021 i tidsskriftet Pharmacological Research.
Undersøkelser som denne i Plos One viser forstyrrelser i prosessene som skal omdanne blodsukker til energi i cellene. Det ser også ut til å være problemer med transporten av oksygen.
Eksperimenter har vist et karakteristisk mønster: Det ser ut som om ME-pasientenes evnen til å skaffe energi til cellene bli dårligere etter en fysisk anstrengelse.
Dette stemmer godt med et av kjernesymptomene ved ME, nemlig anstrengelsesutløst forverring, også kalt PEM.
Undersøkelser som denne i tidsskriftet Scientific Reports har i tillegg vist at ME-pasienter ofte har høye nivåer av melkesyre i muskler, blodet og hjernen. Selv når de hviler.
Dette hinter om at kroppen til ME-syke har problemer med å omsette blodsukker til energi, og i stedet går over til anaerob stoffomsetning. Litt som en normal kropp gjør under skikkelig hard trening.
Endringer i blodet
En studie fra Universitetet i Bergen, publisert i tidsskriftet JCI Insight, viste nylig at nivåene av flere stoffer som har å gjøre med energistoffskiftet i cellene var annerledes hos ME-pasientene i forhold til friske.
- Vi fant endringer i 300 ulike metabolitter, sier professor Karl Johan Tronstad, en av forskerne bak studien.
Også disse funnene kan tyde på at cellene sliter med å skaffe nok energi hos ME-syke.
Dette er med på å samle en del løse tråder i forskningen på ME og metabolisme, mener Tronstad.
Tidligere oppsummeringer, som denne og denne, har hatt vanskelig for å trekke overordnede konklusjoner, fordi studiene som fantes var for ulike, både med tanke på forskningsmetodene og hvilke pasienter som var med.
En annen utfordring er at det ofte ikke er åpenbart om forandringer hos de syke er en del av sykdomsmekanismen eller om de skyldes at ME-pasientene ofte er svært inaktive.
Dette er et relevant spørsmål på flere felt innen ME-forskningen, for eksempel i studier av tarmfloraens betydning.
Linn Skjevling og Rasmus Goll ved UiT Norges arktiske universitet ramlet så å si sidelengs inn i ME-forskningen, på grunn av en studie på en annen sykdom.
Det startet med REFIT-studien på pasienter med irritabel tarm (IBS).
Tidligere forskning har antydet at tarmfloraen kan spille en viktig rolle i denne tarmlidelsen, og Goll og doktorgradsstipendiat Peter Holger Johnsen testet om pasientene ble bedre dersom de fikk transplantert inn tarmflora fra friske mennesker.
- Et symptom som finnes hos mange av IBS-pasientene, er nettopp utmattelse. Og studien viste at mange av de som fikk aktiv behandling, fikk mindre utmattelse, sier Skjevling.
IBS-pasienter fikk mindre utmattelse etter fekaltransplantasjon. Nå lurer norske forskere på om det samme kan skje hos noen ME-pasienter.(Illustrasjon: Nathan Devery / Shutterstock / NTB)
Disse resultatene fikk forskerne til å lure: Kan dette også hjelpe ME-pasienter, der utmattelse er et av de viktige symptomene?
Slike forstyrrelser kan igjen være knyttet til lekkasje i tarmveggene og aktivering av immunsystemet. Forskerne bak oppsummeringen fra 2022 mistenker sterkt at tarmfloraen bidrar til å skape symptomer i hjernen og nervesystemet.
Men det gjenstår mye forskning. Et viktig spørsmål, som ennå ikke er godt besvart, er nettopp hva som fører til hva. Altså, er det slik at forstyrrelser i tarmen fører til ME, eller er det ME og inaktivitet som gir forandringer i tarmfloraen?
Dette har Skjevling og Goll planer om å finne ut mer om.
Kan vise årsaker i tarmen
Tromsøforskerne er nå midtveis i en studie der de tester fekaltransplantasjon mot ME. Det er for tidlig å si noe om resultatet. Men dersom pasientene som får tarmflora fra en frisk donor blir bedre, tyder det på at tarmfloraen er noe av årsaken til ME.
- Hvis det bare var slik at ME ga forstyrrelser i tarmen, ville det jo ikke hjelpe å endre tarmfloraen, sier Goll.
Han og Skjevling er spente på hva resultatene vil vise.
Dersom donor-floraen gir bedring, kan dette også hinte om underliggende mekanismer som de kan forske videre på. Og det kan igjen kanskje bane vei for ny behandling.
Goll tror ikke forstyrrelser i tarmfloraen kan forklare alt, eller at alle med ME vil ha nytte av en fekaltransplantasjon. Men kanskje kan det hjelpe noen.
- Om det bare virker for 20 eller 30 prosent, så er det bra, for vi har ingen godt dokumentert behandling i dag, sier han.
I løpet av studien skal forskerne samle inn store mengder data om bakterier, virus og sopp i tarmen, men også andre mål, som blodtrykk og puls. De sistnevnte ser nemlig også ut til å være forstyrret hos mennesker med ME.
Problemer i sentralnervesystemet
Flere studier har vist at ME-syke har feil i det autonome nervesystemet, som kontrollerer viktige funksjoner som pulsen, pusten og blodtrykket.
Du kan for eksempel takke dette systemet for at du raskt kan reise deg fra sofaen. Systemet justerer puls, stramhet i blodåreveggene og blodtrykk, slik at hjernen får en jevn strøm av blod når du reiser deg opp.
For eksempel opplever mange ME-pasienter ortostatisk intoleranse. Det betyr at de ikke tåler å ha kroppen i oppreist stilling over tid. Dette gjelder selv om de bare ligger stille, fastspent på et bord som tippes opp.
Det autonome nervesystemet er med på å kontrollere blodtrykk, puls og mange andre funksjoner. Mange studier peker mot at dette systemet ikke fungerer som det skal hos mennesker med ME.(Foto: Near D Krasaesom / Shutterstock / NTB)
De føler seg susete, og får symptomer som hjertebank, kvalme og problemer med å tenke klart.
Slike tester har vist at pulsen og blodtrykket til ME-syke ikke endrer seg som normalt. Dette gjør at blodstrømmen til hjernen blir betydelig redusert, ifølge nye retningslinjer om ME publisert i Mayo Clinic Proceedings i 2021.
Disse forskjellene kan ikke forklares av at ME-pasienter har dårlig kondisjon, sier en studie fra 2021, publisert i tidsskriftet Journal of Translational Medicine.
Oppsummeringen fra 2021, i tidsskriftet American College of Cardiology Foundation, konkluderer med at dataene som finnes ikke tilsier at såkalt dekondisjonering er årsaken til ME. Likevel kan dårlig form bidra til å forsterke symptomene, skriver de, og maner til mer forskning som sammenligner ME-pasienter med andre mennesker med dårlig kondisjon.
Mange funn – men hvordan henger de sammen?
Selv om det fortsatt forskes lite på ME i forhold til andre sykdommer, har det altså likevel dukket opp mange målbare forskjeller mellom ME-pasienter og friske.
- Jeg vil si at vi har såpass mange funn på forskjeller at det vil være vanskelig å si at dette er innenfor et normalspekter, sier Tronstad.
Men gåten er langt fra løst.
For hva betyr dette komplekse bildet av avvik fra flere av kroppens systemer? Hvordan henger alt sammen?
Hvilken sentral sykdomsmekanisme vil kunne forklare alt fra immunreaksjoner til feil i reguleringa av blodtrykket i stående stilling?
Professor Vegard Bruun Bratholm Wyller fra Universitetet i Oslo står ved sin uttalelse til forskning.no i en tidligere sak:
– Tilgjengelige forskningsresultater tilsier at dette dreier seg om et samvirke av mange ting. Det kan for eksempel godt være at psykologiske fenomener forklarer de biologiske endringene som pasienten får, som det motsatte.
Foreløpig vet ingen hvilke sykdomsmekanismer som ligger bak ME.
Men funnene av forandringer i kroppen begynner likevel å peke oss i visse retninger: Det ser ut til at avvik i immunsystemet, metabolismen og sentralnervesystemet er involvert.
Nå prøver flere forskningsgrupper å pusle brikkene sammen til et meningsfylt bilde.
Blodstrøm, psyke og immunsystem
Et forsøk på en forklaring kom for eksempel nylig fra Bindu D. Paul ved Johns Hopkins University School of Medicine og hans kollegaer i en artikkel i tidsskriftet Journal of Translational Medicine. De argumenterer for at problemer med blodgjennomstrømningen i hjernen kan forklare mange symptomer, som hjernetåke, bevegelsesproblemer og søvnforstyrrelser.
Flere norske forskere har også bidratt med ideer i de siste årene.
Emilie F. W. Raanes og Tore C. Stiles ved NTNU publiserte nylig en hypotese, basert på dokumentasjon for et tett samspill mellom nervesystemet og immunsystemet.
Forskning viser at immunsystemet kan påvirke hjernen. I motsatt retning kan psyken virke inn på immunsystemet, skriver de.
Raanes og Stiles mener at immunforstyrrelser kan være med på å opprettholde ME. De argumenterer for at psykologisk behandling for å bedre evnen til problemløsning, følelsesregulering og søvn kan være med på å justere immunsystemet, som så igjen kan gi psykologisk bedring.
Slik kan man tenkes å vippe pasienten inn i en positiv utvikling, skriver de.
Sykdom med to trinn
Også Øystein Fluge, Olav Mella og Karl Johan Tronstad ved Universitetet i Bergen har nylig publisert en mulig modell for ME i tidsskriftet Journal of Clinical Investigation.
De tror funnene peker på sykdomsprosess med flere trinn.
Fluge og kollegaene tenker seg at det hele starter med en infeksjon som får immunsystemet til å reagere kraftig. I denne prosessen dannes det trolig naturlig både antistoffer mot inntrengerne og autoantistoffer som går løs på noen av kroppens egne celler.
Vanligvis vil denne reaksjonen dempe seg når infeksjonen er nedkjempet. Men hos ME-pasientene går noe galt, tror forskerne.
Mange ble ME-syke i etterkant av en virusinfeksjon, for eksempel kyssesyken, som personen på bildet er smittet med. En gruppe forskere fra Bergen tror slike sykdommer får kroppen til å angripe seg selv hos noen mennesker. Kanskje kan dette være en av mekanismene bak ME?(Foto: Another Average Joe / Shutterstock / NTB)
Ifølge hypotesen deres vil autoantistoffer fortsetter å sirkulere. De angriper og forstyrrer celler i blodåreveggene.
Fluge og kollegaene tror slike forstyrrelser gir problemer med blodforsyningen til cellene i hjerne, muskler og organer. De får for lite oksygen, som trengs for å omdanne sukker til energi.
Det kan igjen forklare mange av de karakteristiske symptomene ved ME, som utmattelse, anstrengelsesutløst forverring, melkesyre og hjernetåke, tror forskerne.
Men ikke alle. Det er her trinn to kommer inn.
Kroppen kompenserer
Svikt i evnen til å omdanne næring til energi i cellene er en av de farligste problemene kroppen kan få. Derfor har den back-up-mekanismer og biologiske teknikker for å takle feil.
- Det er ingenting i kroppen som er så godt beskyttet som energimetabolismen, sier Tronstad.
Hvis blodstrømmen forstyrres, vil kroppen forsøke å kompensere ved såkalte sekundære tilpasninger. Den gjør for eksempel justeringer i forbrenningen og transporten av næringsstoffer.
Det autonome nervesystemet er sterkt involvert i slike kompensasjonsmekanismer. Det kan for eksempel øke pulsen for å kompensere for manglende oksygentilgang.
Fluge og kollegaene mener slike endringer i reguleringen av det autonome nervesystemet kan gi mange av ME-symptomene, som problemer med fordøyelses og temperaturregulering, og ortostatisk intoleranse – altså problemer med å være i oppreist stilling.
Kan forklare ulikheter i symptomer og effekt av behandling
Forskerne tror at kroppen hos ulike ME-pasienter kan tenkes å bruke forskjellige teknikker for å kompensere, avhengig av faktorer som gener, sykdomsalvorlighet, funksjonsnivå, medisiner, kosthold og så videre. Forskjellige personer kan også ha ulik evne til å sette i gang slike kompensasjonsmekanismer.
– Dette kan kanskje forklare noe av variasjonen mellom ME-syke når det gjelder symptomer og tiltak som kan virke lindrende, sier Tronstad.
Noen pasienter kan til og med være i en situasjon der det underliggende autoimmune angrepet på blodsystemet er i ferd med å opphøre, mens kroppen fortsatt opprettholder de sekundære tilpasningene, sa Fluge på foredraget.
I slike tilfeller vil kanskje tiltak rettet mot de sekundære tilpasningene, som diett, tilskudd, forsiktig aktivitet eller kognitiv støtte, ha positiv effekt.
Foreløpig bare ideer
Ideene til forskerne fra NTNU og Bergen høres besnærende ut.
Men mange modeller kan virke logiske og fornuftige på papiret. Det er først når hypotesene undersøkes nøye at vi virkelig får vite hva de er verdt.
- En hypotese skal testes og forsøkes avkreftes eller bekreftes, sa Fluge fra Haukeland Universitetssykehus i sitt foredrag.
- Den kan være feil, og da må vi forandre hypotesen ettersom det kommer nye data.
Skal vi dømme etter de siste årenes takter, er det nettopp dette som kommer til å skje i årene og tiårene framover. Nye studier og bedre data vil gi oss stadig mer innsikt i sykdommen, og forhåpentligvis bidra til bedre måter å behandle den på.
De vanskelige sykdommene er igjen
Goll fra UiT Norges arktiske universitet tror det er en helt naturlig forklaring på at det er så vanskelig å komme til bunns i ME-mysteriet.
- Jeg tror de enkle sykdommene allerede er oppdaget. Nå sitter vi igjen med noen skikkelig kompliserte sykdommer som det er vanskelig å forstå. De skyldes kanskje komplekse systemer og kan ha flere utløsende faktorer.
ME er langt fra den eneste sykdommen vi ennå ikke har noen full forklaring på.
- Et eksempel er ulcerøs kolitt. Det er brukt vesentlig flere forskningskroner på den enn på ME, men vi vet fortsatt ikke hva som utløser den, sier Goll.
I tillegg har historien vist at det vi anså som én sykdom, av og til viste seg å være flere. Og at selv samme sykdom har undergrupper, med ulikt symptombilde og utbytte av forskjellig behandling.
- Det er ikke uvanlig å tenke at det finnes slike undergrupper blant pasientene. For eksempel er det ikke samme genprofil hos alle med leddgikt, sier Viken ved OUS, som selv har undersøkt genene bak flere ulike sykdommer.
Goll ved UiT Norges arktiske universitet mener en av utfordringene med ME nettopp er at symptomene spenner over flere fagfelt.
Dermed må også forklaringen på sykdommen finnes på tvers av feltene. Men forskningen foregår ofte ikke slik. I stedet sitter nevrologene med én flik av historien, kardiologene med en annen, gastroenterologene med en tredje og psykologene med en fjerde.
Det er først når delene settes sammen at vi vil ha muligheten til å forstå helheten i mekanismene som er involvert.
- Hvis vi skal få en grand unified theory om ME så må spesialister fra flere fagmiljøer komme sammen og trekke linjer, sier Goll.
Alle forskerne forskning.no snakket med, oppfordrer flere til å forske på ME.
- ME er så til de grader underforsket. Det er et stort samfunnsproblem, og det er helt uansvarlig å ikke forsøke å finne ut av det. Så får veien bli til mens vi går, sier Tronstad.
- Jeg skulle ønske flere forsket på ME, sier Viken.
- Vi må anerkjenne ME som en sykdom det er verdt å undersøke. Jo mer vi forsker, selv på hypoteser som viser seg å ikke stemme, jo nærmere kommer vi et svar på hva som ligger bak.
Goll stemmer i:
- Det er en god ide, både humanitært og økonomisk, å gjøre mer forskning på ME.
