I en ny studie har forskere ved blant annet Universitetet i Bergen og Haukeland universitetssykehus funnet forskjeller i blodprøver fra ME-syke og friske.

Personer med kronisk utmattelsessyndrom, eller ME, hadde annerledes nivåer av en del stoffer som har å gjøre med energistoffskiftet i cellene.

Årsaken til ME er fremdeles ukjent. Hovedsymptomet er at en blir unormalt utmattet av dagligdagse gjøremål. Hvile hjelper ikke slik det skal.

Andre symptomer kan være muskelsmerter, influensalignende symptomer, overfølsomhet for lys eller støy, ustøhet og mer.

De nye funnene kan tyde på at cellene sliter med å skaffe nok energi hos ME-syke, mener forskerne.

– Det vi mener at kan være en forklaring, er at en begrensning i blodgjennomstrømningen ved aktivitet gjør at cellene får for lite oksygen, og at dette setter metabolske spor over tid, sier Karl Johan Tronstad.

Han er professor ved Institutt for biomedisin ved Universitetet i Bergen og har ledet den nye studien.

Målte 1700 stoffer i blodet

Stoffskifte, eller metabolisme, er livsnødvendige reaksjoner som skjer i cellene. Cellene skaffer seg energi fra næringsstoffer, bygger nye molekyler og kvitter seg med avfall.

I den nye studien gjorde forskerne en analyse av metabolitter og andre stoffer i blodprøver fra ME-pasienter. Metabolitter er stoffskifteprodukter som blir til når cellene omdanner forskjellige stoff i kroppen.

Forskerne har analysert blodprøver fra 83 personer med ME og en kontrollgruppe med 35 friske personer.

Forskerne målte rundt 1700 stoffer i blodprøvene.

Hos ME-pasientene fant de et endret nivå av over 300 stoffer. Mange av dem hadde å gjøre med omsetningen av aminosyrer, som bygger opp proteiner, og fettstoffer (lipider).

– Når man får såpass omfattende endringer i mønsteret til aminosyrer og lipider, så peker det opp mot at det har skjedd noe med energistoffskiftet, sier Karl Johan Tronstad.

Fant fellestrekk

Alle forskjellene var ikke felles for de som hadde ME.

– Det er ganske stor spredning i dataene fra ME gruppa også, sier Tronstad.

Men noen av endringene var vanlige blant ME-pasientene.

67 stoffskifteprodukter viste entydig høyere eller lavere nivå i ME-gruppen. Samlet tyder dette på at aminosyrer og fettstoffer ble brukt på en annerledes måte som drivstoff for cellene, ifølge studien.

– Er det slik at cellene fikk mer energi fra protein og fett i forhold til karbohydrater?

– Resultatene viser hva som skjer på et overordnet nivå i kroppen, og kan indirekte fortelle oss om forhold som angår cellenes energimetabolisme, skriver Fredrik Hoel som har deltatt i studien på e-post til forskning.no.

– Det er snakk om et metabolsk «skifte» mot å utnytte andre kilder til energi enn karbohydrater, som for eksempel fett og aminosyrer, noe man ser ved tilstander der kroppen tilpasser seg metabolske anstrengelser, svarer Hoel, som er doktorgradsstipendiat ved Universitetet i Bergen.

Reserveløsninger

Forskerne målte også hormoner. Her så de indikasjoner på energistress hos cellene, ifølge Tronstad.

Forskernes hypotese er at cellene sliter med å få nok energi, og at de metabolske endringene er et tegn på dette.

Cellene setter i gang «reserveløsninger» for å skaffe nok drivstoff.

Slike endringer kan til vanlig settes i gang når man faster, driver med hard fysisk aktivitet eller på grunn av en sykdom.

– Vi tror det er en underliggende svikt i energiforsyningen som framkaller metabolske tilpasninger. Det kobles på forskjellige systemer for å holde energiproduksjonen i gang hele tiden, sier Tronstad.

Undergrupper med forskjellige mønstre

De kompenserende mekanismene er ikke nødvendigvis like fra person til person.

Forskerne fant tre undergrupper blant ME-pasientene. De hadde et lignende mønster i de metabolske endringene. Hos den ene undergruppa hadde dette sammenheng med en mer alvorlige symptomer.

– Hvis en del svikter så kan man sette i gang et «reserveprogram» for å redde inn situasjonen. Vi tror det kan være mer individuelt og at det derfor kan forklare de ulike undergruppene vi har sett her, sier Tronstad.

August Hoel er doktorgradsstipendiat og har også vært med på studien. Han skriver på e-post at tidligere studier med samme metodikk har vært mindre.

– Statistisk sett, er det mye variasjon innad i pasientgruppen, noe som har gjort tolkning av lignende typer studier utfordrende. Våre avanserte dataanalyser gir sterke indikasjoner for at den metabolske variasjonen kan forklares av metabolske undergrupper med egne særtrekk, men også fellestrekk.

– Vår studie gir dermed den mest omfattende oversikten over metabolismen til ME-pasienter hittil, noe som kan hjelpe oss og andre forskere videre.

Mener det ikke bare skyldes mindre fysisk aktivitet

– Kan dere være sikre på om forskjellene mellom ME-gruppene og kontrollgruppen skyldes sykdommen, eller kan de skyldes senket aktivitetsnivå?

– De overordnede endringene var ikke knyttet til pasientenes funksjonsnivå. En av de metabolske undergruppene viste imidlertid en kobling til dårligere funksjonsnivå. Dette kan bety at metabolske følgevirkninger av manglende fysisk aktivitet over lengre tid er en negativ faktor, men dette har ingen avgjørende rolle i selve sykdomsmekanismen, sier Tronstad til forskning.no

– Gir funnene håp for enklere diagnostisering?

– Vi håper den nye kunnskapen fra denne studien vil kunne brukes for å lete mer målrettet etter nye biomarkører.

Ligger en autoimmun mekaniske i bunn?

Tronstad og kolleger har lenge arbeidet ut fra en hypotese om at en svikt i immunforsvaret kan være sentralt ved ME. De nye funnene kan fortelle noe om ringvirkningene av en slik årsaksmekanisme, ifølge Tronstad.

For noen uker siden kom forskerne Øystein Fluge, Karl Tronstad og Olav Mella ut med en annen artikkel i Journal of Clinical Investigation der de beskriver hypotesen mer i detalj.

De foreslår at årsaken kan være en forstyrrelse i immunsystemet som for eksempel oppstår etter en infeksjonssykdom. Det er kjent at noen får ME etter å ha hatt kyssesyken.

Tanken er at en autoimmun mekanisme kan ligge i bunn. Autoimmunitet er når immunsystemet angriper kroppens eget vev.

– Vi tenker at den autoimmune mekanismen kan ramme det som heter autoregulering av blodstrømmen i vevet, sier Tronstad.

– Når vi gjør en aktivitet så vil muskulaturen måtte tilpasse blodgjennomstrømningen for å få nok. Et høyere arbeidskrav krever mer blod og da må blodgjennomstrømningen tilpasses. Dersom det ikke fungerer godt nok så vil cellene kunne få en begrensning i forsyning av oksygen og næringsstoffer.

Da må cellene kanskje tilpasse stoffskiftet, noe som kan være årsaken til endringene forskerne så i den nye studien.

Skal forske videre

Forslaget er en hypotese, en arbeidsteori ut fra kunnskapen som er tilgjengelig. Forskerne må teste den videre for å finne ut om den kan stemme eller ikke.

– Det å finne auto-antistoffer og prøve å finne ut hva slags strukturer de binder til og så videre, det er en veldig vanskelig arbeidsoppgave. Det er flere eksempler på andre sykdommer hvor man også sliter med å finne ut av det. Men vi har likevel en del holdepunkter for at dette kan være en viktig faktor i ME, sier Tronstad.

Det finnes fellestrekk mellom den nye studien og andre lignende studier på ME-feltet, sier Fredrik Hoel.

– Videre er det også flere studier innen ME-forskning som peker i retningen at det kan være forstyrrelser i regulering av blodkarenes funksjon. Det gir oss grunnlag for å danne en hypotese om at de metabolske endringene er tilpasninger som kan skyldes at cellene ikke får optimal tilførsel av oksygen.

- Grundig studie

Ola Didrik Saugstad er barnelege og professor i pediatri. Han forsker blant annet på ME. Saugstad er imponert over forskernes arbeid.

– Det er en veldig spennende og svært grundig studie, sier han.

– Jeg synes man kan bruke store ord og si at det viser at denne gruppen er helt i internasjonal tet når det gjelder ME-forskning.

Saugstad sier det er spesielt interessant at forskerne fant undergrupper av ME-syke.

Videre sier han at forskerne har et stort materiale, 83 pasienter.

– Det som også er bra med denne studien er at de er godt definert.

Pasientene var diagnostisert med ME etter de strenge Canada-kriteriene.

– Mye av ME-forskningen, særlig fra Norge, blir kontroversiell fordi det ikke er brukt de nyeste internasjonale definisjonene. Men her er det gjort det.

– Tilbakeviser myte

Funnet er en bekreftelse på det flere forskere har ment, at ME-pasienter har en forstyrrelse i sin energiomsetning, sier Saugstad.

– Studien tilbakeviser myten om at man ikke finner noe i blodprøver hos ME-pasienter. Det er riktig at hvis du går til din allmennlege og tar vanlige blodprøver, så finner man vanligvis ikke noe. Men vi har visst lenge nå at det er betydelige endringer hvis du gjør spesialundersøkelser i blodet til ME-pasienter, som blant annet reflekterer at energiomsetningen er dårligere.

Så er spørsmålet hva som er årsak og virkning. Noe som kan gjøre det vanskelig å tolke resultater fra ME-studier, er at kontrollgruppene ikke lar en kontrollere for alt. Man får som regel ikke tak i kontrollgrupper som er like lite aktive som ME-pasientene.

– Her har man brukt friske kontroller. En vanlig innvending er at ME-pasientene har disse endringene i stoffskiftet fordi at de er inaktive. Det er et argument, sier Saugstad.

I tillegg kan man stille spørsmål ved om forskjellene er spesifikke for ME-pasienter, eller om de også er tilstede ved andre sykdommer.

Unormale verdier av melkesyre

Ola Didrik Saugstad nevner en studie ledet av Katarina Lien, der forskerne fant at ME-syke hadde et unormalt forhøyet nivå av melkesyre dagen etter trening.

– Melkesyre kommer når man løper 400-meter, når man gjør anaerob trening og musklene får for lite oksygen. Kroppen lager dermed mindre ATP som er kroppens hurtige energi-lagre. Hypotesen om at cellene til ME-pasientene får for lite oksygen, passer godt med disse funnene.

Sammen med svenske kollegaer har Saugstad nettopp fått støtte fra USA til å måle nivået av melkesyre og hypoxantin hos ME-pasienter, sammenlignet med hos friske. Dette er to biokjemiske indikatorer på oksygenmangel. Studien skal utføres i Sverige.

Tronstad forklarte at oksygenmangelen kan ha å gjøre med autoregulering av blodstrømmen, som fører til at cellene får for lite oksygen ved aktivitet.

– Det kan være det er riktig. Her er det imidlertid alltid et spørsmål om hva som er høna og egget. Men at det kan være en mekanisme som bidrar til ME-pasientenes symptomer, det kan godt tenkes, sier Saugstad.

Referanser:

Fredrik Hoel, August Hoel, Ina K.N. Pettersen, Ingrid G. Rekeland, Kristin Risa, Kine Alme, Kari Sørland, Alexander Fosså, Katarina Lien, Ingrid Herder, Hanne L. Thürmer, Merete E. Gotaas, Christoph Schäfer, Rolf K. Berge, Kristian Sommerfelt, Hans-Peter Marti, Olav Dahl, Olav Mella, Øystein Fluge, and Karl J. Tronstad: «A map of metabolic phenotypes in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome», JCI Insight, 23. august 2021.

Øystein Fluge, Karl J. Tronstad, and Olav Mella: «Pathomechanisms and possible interventions in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS)», Journal of Clinical Investigation, 15. juli 2021.