Personer med ME eller kronisk tretthetssyndrom (CFS) har trøtthet som ikke går bort selv om de hviler. De blir verre hvis de gjør noe som føles anstrengende. Forverringen kan vare i dager eller uker, og fører til nedsatt funksjonsevne.

Årsaken til sykdommen er ukjent, og det finnes ennå ingen etablert behandling med dokumentert virkning.

- Mange ME/CFS-pasienter har svært lav livskvalitet, derfor er forskning på sykdommen viktig, sier overlege Ingrid Gurvin Rekeland ved Haukeland universitetssjukehus til forskning.no.

Hun jobber i ME-forskningsgruppen som er tilknyttet kreftavdelingen ved Haukeland. De forsøker å avdekke mekanismer bak sykdommen, og finne en virksom behandling.

Nå viser en ny studie derfra at halvparten av deltakerne med ME ble betydelig bedre etter behandling med en viss type cellegift. Funnet er publisert i tidsskriftet Frontiers in Medicine.

Gruppen ledes av legene Øystein Fluge og Olav Mella.

Overraskende ME-bedring blant kreftpasienter

Det var en tilfeldig observasjon for mange år siden som gjorde at forskningsgruppen ble interessert i behandling som demper immunapparatet mot ME/CFS.

- Fra 2004 og til 2014 observerte vi at en rekke pasienter med langvarig ME/CFS og som også hadde fått kreft, rapporterte klar bedring av ME-symptomene etter at de hadde fått cellegiftbehandling for kreftsykdommen, forteller Rekeland.

Disse ME/CFS-pasientene hadde fått cellegiftbehandling som inkluderte cyklofosfamid. Dette ga en utilsiktet, positiv bivirkning:

- Bedringen av ME-symptomer var overraskende, sier hun.

I 2014 behandlet forskningsgruppen fire ME/CFS-pasienter uten kreftsykdom med cyklofosfamid, der to hadde langvarig respons, det vil si at bedringen varte lenge.

Gruppen ledes av legene Øystein Fluge og Olav Mella i samarbeid med Alexander Fosså ved Radiumhospitalet.

Fikk cellegift

Samme forskningsgruppe gjennomførte den nye studien på 40 pasienter med ME/CFS ved Haukeland Universitetssykehus og ved Radiumhospitalet, mellom 2015 og 2017.

De som ikke hadde kreft, fikk utprøvende behandling med cellegiften cyklofosfamid. Denne medisinen brukes vanligvis mot kreft og i behandling av enkelte autoimmune sykdommer.

Alle deltakerne fikk seks intravenøse behandlinger over seks måneder.

22 av pasientene, eller 55 prosent, rapporterte moderat til betydelig bedring av typiske symptomer på ME/CFS gjennom minst seks sammenhengende uker.

For 15 av dem varte bedringen i flere år.

- Kan placeboeffekten være noe av forklaringen på bedringen hos halvparten av pasienten i denne studien?

- Vi kan ikke utelukke at placebo-mekanismer og naturlig variasjon av symptomene er medvirkende til observert bedring. Det er derfor vi har hatt fokus på langvarig oppfølging av pasientene i opptil 4 år, sier overlege Ingrid Gurvin Rekeland, som deltok i studien.

• Les også: Placeboeffekten: Fra mystisk magnetisme til å utnytte kroppens egne evner

Bedret livskvalitet og fysisk funksjon

Forskerne kontrollerte deltakerne jevnlig i ett år etter cellegiftbehandlingen. Og utvidet oppfølging i opptil fire år etterpå.

Deltakerne var utstyrt med aktivitetsarmbånd som målte hvor fysisk aktive de var. De oppga endringer i ME-symptomer, og funksjonsnivået sitt.

De fylte også ut et standardskjema som måler egenrapportert livskvalitet og fysisk funksjon, med en skala fra 1 til 100.

For de 22 deltakerne som oppga bedring, var endringen i fysisk funksjon fra 35 til 70 poeng i snitt.

Snittet i normalbefolkningen er til sammenligning på 84 poeng.

Disse deltakerne ble også mer fysisk aktive. Etter 18 måneder økte pasientene skrittmengden fra 3600 til 5600 skritt per døgn.

15 av disse deltakerne rapporterte om vedvarende kroppslig bedring også opptil fire år etter at studien startet.

Manglet kontrollgruppe

Men forskerne hadde ingen kontrollgruppe å sammenligne med.

Dette er den første studien som undersøker dette behandlingsprinsippet for pasienter med ME/CFS, og studien er slik sett utforskende, forklarer Rekeland.

Det må gjennomføres større studier med en kontrollgruppe som mottar annen behandling eller placebo, for å bekrefte eller avkrefte om dette er en behandling som kan gi effekt hos pasienter med ME/CFS, understreker Ingrid Gurvin Rekeland.

Derfor er det for tidlig å anbefale behandlingen før videre utprøving er gjort.

- Men vi tolker resultatet fra studien som så positivt at vi planlegger å gå videre med en studie med kontroll-gruppe. Men vi vet at det vil bli vanskelig med blinding for kontrollgruppen, siden det dreier seg om cellegift, forklarer hun.

De som ikke får cellegift vil kanskje forstå det, fordi de ikke vil få bivirkninger som kvalme.

Ulike grader av ME

Alle deltakerne oppfylte de såkalte Canada-kriteriene for diagnosen ME/CFS.

Les mer om Canada-kriteriene her, hos Helsenorge.no.

- Ved disse relativt strenge kriteriene får ca 0,2 prosent av befolkningen diagnosen. Det er viktig å skille ME/CFS fra mer generell utmattelse, som rammer flere prosent av befolkningen, sier Rekeland.

Det er ulike grader av sykdommen. De som fikk være med i studien, hadde mild til moderat, moderat, moderat til alvorlig eller alvorlig grad av sykdommen.

Pasienter med mild grad eller svært alvorlig grad av sykdommen fikk ikke delta.

Deltakerne var 41,7 år i snitt da de startet behandlingen. Halvparten av deltakerne hadde vært syke i minst ti år.

Mange hadde ofte forsøkt en rekke ulike behandlinger tidligere. Over halvparten hadde forsøkt ulike former for kognitiv terapi minst en gang.

Forskningen på om kognitiv terapi og trening kan hjelpe, har vært omdiskutert.

• Les mer: Hard kritikk av stor ME-studie

Sammensatte årsaker

Lege Paul Kavli har jobbet med pasienters problemer med utmattelse i mange år i sin privatpraksis. Han har flere kommentarer til studien:

- Placeboeffekten ved en slik studie kan være betydelig ved CFS/ME. Derfor må en eventuell nytte av behandling av CFS/ME med cyklofosfamid studeres med en blindet/placebo-kontrollert studie, sier han til forskning.no.

Kriteriene for diagnosen er også subjektive og basert på skjønn, noe som kan være en klar feilkilde en inkludering til studien, mener han.

Rekeland ved Haukeland universitetssjukehus er uenig i at Canada-kriteriene kan karakteriseres som «uklar og subjektiv tilstand».

- Disse pasientene scorer lavere på livskvalitet enn kreftpasienter, for eksempel. De har et karakteristisk og omfattende symptombilde, skriver hun i en epost.

Kavli mener årsakene til ME er biopsykososiale, sammensatt av alt fra genetikk og oppvekst til belastninger og infeksjoner, for å nevne noe.

Han mener det trengs mer god forskning på sykdommen.

På grensen

- Begge leire, både de som sverger til en biomedisinsk forklaring og de som mener kognitiv trening virker, er for påståelige, mener han.

Han mener det ikke nødvendigvis er én tilnærming til forskning på denne sykdommen, men at det er et puslespill.

- Det er bra at det forskes bredt på CFS/ME, både biomedisinsk, rehabiliteringsmessig, teknikker for mental trening og betydningen av stressbelastning, sier Kavli til forskning.no.

- Studier bør være godt begrunnet og ikke risikable. Jeg mener denne studien og en eventuell oppfølgingsstudie med kontrollgruppe beveger seg på grensen, sier Kavli.

- Studien er godkjent av etisk komite, States legemiddelverk og er en grundig gjennomført klinisk studie, og vi diskuterer åpent svakhetene, påpeker Rekeland.

Kavli har tidligere skrevet om kronisk utmattelse i Dagens medisin: Vi sliter med å forstå utmattelse

De sykeste ble ikke bedre

Men - ingen av de seks deltakerne som hadde alvorlig ME/CFS, opplevde bedring i studien.

- Har dere noen teorier om hvorfor de sykeste ikke ble bedre?

- Flere av disse klarte ikke å gjennomføre alle behandlingene eller å komme til kontrollene. Det er et problem ved ulike ME/CFS-studier at de hardest rammede pasientene ofte ikke kan inkluderes i studiene, sier Rekeland.

Pasienter med alvorlig sykdom er i det vesentlige sengeliggende, og bare det å reise til sykehuset for å få behandling er tøft og vil kunne føre til symptom-forverring for pasientene som er så hardt rammet.

Demper immunceller

Kreftmedisinen cyklofosfamid påvirker særlig cellene i immunforsvaret. Men forskerne vet ikke nøyaktig hvordan medisinen lindrer sykdom hos den enkelte.

– Hvordan påvirker medisinen cellene i immunforsvaret?

Cyklofosfamid virker både på det medfødte og det ervervede immunsystemet, ifølge Rekeland.

- Cyklofosfamid gir en bred demping av flere immunceller, og etter behandlingen skjer det et moderat fall i ulike typer lymfocytter. Det er riktignok forbigående, forklarer overlege Rekeland til forskning.no.

Gruppen jobber nå videre med å forstå hvordan dette henger sammen med symptom-bedringen hos pasientene, i laboratorie-delen av forskningen. Der bruker de blant annet blodprøver som er tatt i løpet av studien.

Kan ME være en autoimmun sykdom?

Det er en høy forekomst av kjente autoimmune sykdommer blant førstegrads slektninger av pasientene, altså foreldre, søsken og barn. Mange får ME etter en infeksjon og den rammer 3-4 flere kvinner enn menn.

Dette er forhold som peker på at immunsystemet er involvert, forteller Rekeland.

Tidligere er det vist at pasienter med andre autoimmune sykdommer har fått effekt av behandling med cyklofosfamid. Dette gjelder MS, reumatoid artritt, vaskulitt (betennelse i blodårer) og SLE, også kalt systemisk lupus.

- Tyder dette på at ME kan være en autoimmun sykdom?

- Ja, vi tror at ME hos en undergruppe av pasientene kan være en autoimmun sykdom, sier Øystein Fluge.

Forskerne mener studien styrker deres hypotese om dette.

Lege Paul Kavli synes det er interessant at 55 prosent har nære slektninger med autoimmunitet.

- Men det fremkommer ikke hva gjennomsnittet i normalbefolkningen er. At dette skyldes autoimmunitet er primært en hypotese, etter mitt skjønn.

En studie fra 2016 viste at mange som blir utredet for ME, egentlig har en psykisk lidelse. Angst og depresjon er mest utbredt, ifølge ABC Nyheter.

Mer bivirkninger enn andre

Men cyklofosfamid gir bivirkninger.

De vanligste bivirkningene var kvalme og sykdomsfølelse i dager eller uker etter hver behandling.

- Deltakerne rapporterte mer kvalme og uvelhet i behandlingsperioden enn kreftpasienter som får tilsvarende doser, sier Rekeland.

Det kan skyldes at ME/CFS-pasienter generelt kan være sensitive for både medikamenter og fysiske belastninger, forklarer hun.

Fire av de 32 kvinnelige deltakerne oppga også at menstruasjonssyklusen ble forstyrret, og to i 40-årene fikk fremskyndet overgangsalder.

- Det er betenkelig at disse pasientene med en uklar og subjektiv tilstand skal egne seg for kjemoterapi med tunge bivirkninger basert på usikker hypotese om autoimmunitet, sier Kavli.

Han viser også til at en pasient som deltok i starten av studien, senere døde.

- Det er ikke drøftet utover at det var en ukjent dødsårsak. Alder og mulige andre sykdommer er ikke anført, påpeker han.

- Denne pasienten døde fire år etter studie-start, og mer enn tre og et halvt år etter at hun hadde mottatt behandling. Hun var trukket ut av studien fordi hun ønsket annen oppfølging, påpeker Rekeland.

- Dødsårsaken er ikke kjent, men ut fra tilgjengelig informasjon er det svært usannsynlig det har noe med bivirkninger fra studie-medisinen å gjøre.

Kreftmedisin som virker annerledes

Forskningsgruppen har tidligere testet ut en annen kreftmedisin mot ME.

En pilotstudie viste lovende resultater ved bruk av rituximab. Men en større dobbeltblindet studie med kontrollgruppe, viste senere at rituximab likevel ikke hadde effekt mot ME. Dette førte til stor skuffelse blant mange ME-rammede.

• Les mer om den her: Kreftmedisin virket ikke mot ME

- Cyklofosfamid er en form for cellegift som virker på en helt annen måte enn rituximab. Mens rituximab virker på én type immunceller, virker cyklofosfamid på flere deler av immunapparatet, understreker Rekeland til forskning.no.

Risiko-gener

I en annen nylig studie undersøkte Asgeir Lande sammen med flere andre forskere en gruppe gener som er sentrale i reguleringen av immunforsvaret, hos pasienter med ME/CFS.

Den er publisert i tidsskriftet Scientific Reports.

Lande fant to spesifikke genvarianter som dukket opp oftere hos ME/CFS-pasienter enn hos friske kontrollpersoner.

I studien med cyklofosfamid så forskerne på effekten ut fra om deltakerne hadde disse gen-variantene.

- Blant deltakerne i cyklofosfamid-studien hadde hele 30 prosent ett eller begge av disse risikogenene.

Disse deltakerne hadde større sjanse for respons på behandlingen.

Virket på åtte av ti med risikogener

Over 80 prosent av de deltakerne som hadde disse genvariantene, rapporterte bedring med cyklofosfamid i studien.

Dette var nesten dobbelt så stor andel som blant de deltakerne som ikke hadde disse risikogenene.

- Dette kan peke mot en mulig sammenheng mellom disse genvariantene og behandlingseffekt av cyklofosfamid. En slik sammenheng mellom HLA-gener og behandlingseffekt har man også sett hos pasienter med noen andre autoimmune sykdommer, sier Rekeland.

Genene kalles altså HLA, som står for humane leukocytt-antigener.

Nå arbeider de videre for å belyse sykdomsmekanismene og identifisere pasienter med en sannsynlig immunologisk bakgrunn for sykdommen.

• Les også: Terapi og trening hjelper ikke mot ME

Kavlifondet har bidratt til finansiering av denne ME-forskningen, og har siden 2011 støttet forskning på årsaker og sykdomsmekanismer ved ME/CFS. Se mer her.

Paul Kavli er ikke i nær slekt med de som i sin tid innstiftet Kavlifondet.

Artikkelen er oppdatert 15/5-20 kl 16.55.

Referanser:

I. G. Rekeland mf: Intravenous Cyclophosphamide in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study. Frontiers in Medicine, 29. april 2020.

A. Lande mf: Human Leukocyte Antigen alleles associated with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Scientific Reports, 24. mars 2020.