Årets nobelpris i kjemi gikk til forskerne Emmanuelle Charpentier og Jennifer A. Doudna for deres utvikling av genredigeringsverktøyet CRISPR/Cas9.

Metoden lar forskere «klippe og lime» i DNA. Den er enklere og billigere å bruke enn tidligere genteknologi.

CRISPR åpner mange dører. Det brukes i grunnforskning for å finne ut hva forskjellige gener gjør. Den kan brukes for å lage bedre matplanter eller til å redigere mikroorganismer slik at de produserer nyttige stoffer.

Ikke minst er det håp om at CRISPR kan brukes i behandling av sykdommer.

Forskning.no har skrevet om enkelte lovende resultater. Forskere har blant annet reversert Huntingtons sykdom i mus ved hjelp av gensaksen og gjort hunder med muskelsykdom friskere.

CRISPR har potensiale til å bedre slike alvorlige sykdommer ved å rette opp i gener som lager feil.

De første CRISPR-studiene på mennesker er nå i gang.

Kreft og blodsykdommer

- Det er ganske mye som skjer, sier Sigrid Bratlie, hun er spesialrådgiver for bioteknologi for Kreftforeningen og Norsk Landbrukssamvirke.

- Det meste som foregår akkurat nå er på det man kaller et preklinisk stadium, altså at man gjør dyreforsøk og laboratorieforsøk for å undersøke om det kan brukes til behandling, sier Bratlie.

Men i fjor begynte flere av de første kliniske studiene.

- Det er særlig to områder hvor det allerede er i gang, kreftbehandling og blodsykdommer, forteller Bratlie.

Da tas celler ut av kroppen, genredigeres og settes tilbake.

- Grunnen til at dette er kommet såpass langt, er fordi det er forholdsvis enkelt. Det er selvfølgelig vanskeligere hvis man skal behandle en genetisk sykdom inne i kroppen. Da kan man ikke kan ta ut cellene. I de aller fleste sykdommer kan man ikke det.

Behandlingen var trygg i to små studier

I kreftbehandling med CRISPR tas immunceller ut av kroppen og endres slik at de blir enda bedre til å drepe kreftceller. Så settes de tilbake. Det er en form for immunterapi.

Resultatene fra et av de første forsøkene er gjort kjent.

Tre personer med langtkommen kreft fikk satt inn T-celler, en type forsvarsceller, som var redigert med CRISPR.

Forskerne hadde klippet bort tre gener. Et av dem står for er en slags «sikkerhetsbryter» på T-cellene som kreftcellene kan slå på for å beskytte seg selv. Så hadde forskerne lagt til et protein som lot immuncellene lettere oppdage kreftceller.

Resultatene tyder på at behandlingen var trygg, rapporterte tidsskriftet Science. De redigerte cellene overlevde i minst ni måneder og det var ingen alvorlige bivirkninger.

Dessverre gjorde ikke behandlingen underverker. En av pasientene har gått bort og de to andre var blitt verre, da Science skrev om funnene i februar.

Resultatene fra minst to andre studier av immunterapi ved hjelp av CRISPR er også publisert.

I et av forsøkene fikk 12 pasienter redigerte immunceller mot lungekreft. Behandlingen hadde ikke tydelig effekt, men det kan ha vært fordi genredigeringen ikke var effektiv nok, ifølge en artikkel i tidsskriftet Nature. Men behandlingen fremsto som trygg. Trygghet har så langt vært hovedfokuset i forskningen.

Det er det god grunn til.

Flere bekymringer

Ved å redigere cellene utenfor kroppen, unngår man faren ved å slippe saksen fri der inne.

Men det er fortsatt ting som kunne ha gått galt.

De redigerte cellene kunne ha blitt til kreftceller. En annen bekymring er om sporene av CRISPR-proteiner i cellene kan trigge en immunreaksjon, ifølge New Scientist. Det var ikke tegn til dette i de overnevnte studiene.

En tredje bekymring er at CRISPR ofte kutter på steder i DNA-et det ikke skal.

Eivind Valen, førsteamanuensis ved Universitetet i Bergen, forteller hvorfor det skjer. Han bruker CRISPR i genforskning og utvikler verktøy for å gjøre CRISPR lettere å bruke for andre forskere

Klipper på feil sted

Det er et RNA-molekyl som leder gensaksen dit den skal klippe.

- RNA er på en måte søstermolekylet til DNA og kan basepare med DNA, forteller Valen.

- Hvis man da lager et RNA-molekyl som er komplementært og kan basepare til et spesifikt sted i DNA-et, så kan du guide CRISPR dit.

Problemet er at CRISPR også kan bli guidet til andre steder som ikke matcher RNA-guiden helt perfekt, men som likevel kan føre til kutt.

- Hvis det er mange av disse i genomet, så risikerer du at det kuttes mange andre steder som du ikke hadde tenkt til å kutte. Det er et av de store problemene som gjør at jeg ville vært litt skeptisk til å bruke CRISPR som medisin før det er fikset, sier Valen.

Man risikerer å lage nye problemer ved å fikse et.

- Mesteparten av genomet ditt er ikke gener. Det er bare under 2 prosent som er proteinkodende, så stort sett så kutter du kanskje steder hvor det ikke er et stort problem. Men du kan jo være uheldig, sier Valen.

Suksess mot blodsykdom

Til tross for utfordringer, ser behandling med CRISPR lovende ut for den alvorlige blodsykdommen sigdcelle anemi.

Sykdommen skyldes en genfeil som gir deformerte blodceller og lav blodprosent. De deformerte blodcellene setter seg fast i blodårene, gir sterke smerter, risiko for skader på organene og ofte tidlig død.

I tidlige forsøk er det undersøkt om genfeilen kan kompenseres for ved å redigere stamceller fra pasientens beinmarg.

Victoria Gray, den første pasienten som mottok den eksperimentelle behandlingen i USA, er nå så godt som symptomfri, ifølge en artikkel fra amerikanske National Public Radio (NPR).

- Det er vanskelig å sette ord på gleden jeg føler - å være takknemlig for en så stor forandring. Det har vært fantastisk, sa hun til NPR i juni.

CRISPR ser foreløpig også lovende ut for en annen lignende blodsykdom, betatalassemi. To personer som har fått satt inn genredigerte celler har ikke trengt blodoverføringer siden behandlingen startet, meldte New Scientist i juni.

- Det er veldig spennende. Og selv om vi må se om effekten er varig, er dette aller første gang man tilsynelatende har kurert noen med arvelig genetisk sykdom, sier Sigrid Bratlie.

CRISPR rett i øyet

I de aller fleste studiene foregår genredigeringen utenfor kroppen. Men i mars fikk en pasient for første gang injisert CRISPR direkte inn i kroppen.

Personen har en form for arvelig blindhet som skyldes en mutasjon. Håpet er at CRISPR skal reparere mutasjonen og gi pasienter som er rammet syn.

Forskningen ble forsinket av Covid-19-pandemien og det er enda ikke kjent hvordan det har gått med pasienten, meldte BioPharma Dive i august.

Det er planlagt at flere skal motta behandlingen snart.

Det er på immunterapi og blodsykdommer det foregår mest foreløpig.

Nettstedet CRISPR Medicine News har laget en oversikt over kliniske studier med CRISPR som pågår rundt i verden. Forsøkene skjer innenfor fem kategorier: Antibakterielle stoffer, blod, kreft, øye og metabolske forstyrrelser.

Cystisk fibrose, Huntington og mye mer

CRISPR-behandling mot andre sykdommer er foreløpig på dyreforsøk- eller celleforsøk-stadiet.

- Det forskes på mange, mange sykdommer. For eksempel cystisk fibrose, det er et område hvor det går ganske fort, sier Sigrid Bratlie.

- Så er det kanskje noe av det mest spennende, men også mest krevende: nevrologiske sykdommer. For eksempel har Huntington en klar genetisk sammenheng. Der er det mye forskning, og det jobbes mye med å gjøre metoden god nok til å sette i gang på mennesker.

Men da må gensaksen transportertes inn i kroppen og inn i de rette cellene. Det er ikke bare lett.

- Du må ha det vi kaller en vektor, en leveringsmekanisme, sier Bratlie.

- Man har forsøkt i noen tilfeller å bare sprøyte CRISPR i blodbanen. Men det er ikke så veldig effektivt fordi celler har en membran utenpå seg som beskytter dem mot ytre trusler.

Derfor bruker forskere ofte virus, forteller Bratlie.

- Noe virus er skikkelig gode på, er å levere genetisk materiale til celler. Men istedenfor å ta med seg virusgenene som kan gjøre deg syk, så kan de ta med seg CRISPR. Virusene blir som trojanske hester.

Må man endre på alle cellene?

Men må man endre alle cellene i kroppen? Ikke nødvendigvis, svarer Eivind Valen.

- Det kommer an på om genfeilen utrykkes i alle cellene. I noen sykdommer som diabetes, hvor det er spesifikke celler som lager insulin for eksempel, så vil det være de det er relevant å redigere. Men hvis du har et gen i det basale maskineriet i cellene så måtte du i prinsippet redigere alle cellene i kroppen. Men ofte så er sykdommer som er så basale dødelige på et tidlig stadium.

Forskere velger et virus ut fra hvilke celler de skal endre, sier Bratlie.

- Så om du skal behandle en lungesykdom, så må du ha et virus som kan infisere lungevev.

Det å levere CRISPR til de rette cellene er likevel ikke et løst problem, sier Valen.

- Levering av medikamenter til spesifikke celler er noe man sliter med på andre felt også ikke bare CRISPR.

Kan redigere embryo

En annen mulighet som åpnes med CRISPR er å redigere embryo.

Forskersamfunnet reagerte med sjokk og vantro i 2018. Da ble det kjent at en kinesisk forsker hadde gjort en endring i DNA-et til to tvillingjenter før de ble født.

Målet var å gjøre dem resistente mot HIV-virus. Kritikken gikk blant annet på at det å redigere menneskelige gener som vil arves til neste generasjon, er et stort skritt ut i det ukjente. Og at det er risiko for at slike endringer kan gi utilsiktede konsekvenser.

Sigrid Bratlie tror genredigering av embryo likevel vil komme etter hvert. Det er situasjoner der det å endre på gener før fødsel, vil være mer effektivt for å unngå sykdom.

-I veldig mange tilfeller så ville det antagelig det. Mange av de genetiske sykdommene gjør ganske mye skade allerede fra starten av fosterutviklingen, og skaden blir mer og mer irreversibel jo lenger sykdommen får utvikle seg.

Da kan det være enklere å forhindre at sykdommen i det hele tatt oppstår, enn å forsøke å behandle den senere i livet.

- Men så er det en del etiske spørsmål knyttet til det, sier Bratlie.

Allerede tillates noe som heter preimplantasjonsdiagnostikk (PDG) i visse tilfeller i Norge. Det er en genetisk undersøkelse av befruktede egg. Dersom en eller begge foreldre er bærere av en arvelig sykdom, kan legene velge ut et befruktet egg uten genfeilen som settes inn i livmoren.

- For mange tilstander vil PDG være mulig og antagelig foretrukket fordi du unngår risikoen ved å skulle endre på gener. Men det vil finnes noen tilfeller hvor det ikke er mulig. Som hvis begge foreldrene er bærere av en dominant sykdom, sier Bratlie.

Ser fram i krystallkula

Og skal man se enda lenger fram i krystallkula, sier Bratlie, så er det ganske mange sykdommer som har en genetisk sammenheng.

- Vi vet for eksempel at ved alzheimer så er det en ikke ubetydelig gruppe som har genvarianter som gir dem mye høyere risiko enn andre.

Det samme gjelder for eksempel brystkreft.

- Hvis det er flere risikogener man vil unngå samtidig, så kan man ikke bruke PDG. Sannsynligheten for å få et befrukta egg som ikke har noen av risikogenene blir liten. Da er genredigering alternativet.

Genredigeringen skjer da i så fall før graviditeten starter når embryoet bare er en celle.

Bratlie spår at det kommer til å skje i framtiden en gang.

- De fleste av oss bærer på ymse grums i genene våre som man kanskje vil ønske å ta bort for å hindre at det går i arv til barna våre. Men jeg tror også at man vil sette grensen ved sykdom.

Valen sier at de største etiske spørsmålene blir å vurdere hvor grensen skal gå.

- I prinsippet så kunne man ta kontroll over egen evolusjon og begynne å endre ting som man vil.

Men foreløpig begrenser dette seg selv.

- Det er en kjempestor begrensning at vi ikke skjønner hvordan ting egentlig fungerer enda. Det er masse gener som vi ikke aner hva gjør og hva slags samspill alt har. Selv om man vet at et protein er involvert i en sykdom, så kan du godt tenke deg at proteinet også har andre oppgaver. De færreste gener har en enkelt oppgave, sier Valen.

Vil bli forskjell på liv og død for en del

Uansett er det i det som kalles somatisk genterapi, genterapi for mennesker som er født, at vi først vil se de store gjennombruddene, sier Bratlie.

- For mange vil det bety vesentlig bedre livskvalitet. Selv om de færreste med genetisk sykdom vil bli helt friske med genterapi , så vil det for mange bety forskjellen på liv og død, fortsetter hun.

Eivind Valen tenker at sykdommer som ikke er så komplekse, hvor du har veldig spesifikke mutasjoner og hvor CRISPR kan leveres til cellene effektivt, er de som er lettest å behandle i første omgang.

Det er for eksempel sigdcelle anemi og cystisk fibrose.

- Mange sykdommer er langt mer komplekse enn det. Mange gener er involvert og man vet ikke helt hva som er galt, da blir det et mye større problem selvfølgelig. Men det kommer til å utvikle seg. Når kunnskapen bygger seg opp, så begynner vi å skjønne mer av hva vi kan gjøre uten å introdusere nye feil.

For kreftpasienter kan genterapi faktisk potensielt innebære en kur, sier Bratlie.

Ved å endre på genene til immunceller kan man gjøre dem så effektive at de utrydder kreften.

- Personer som hadde fått diagnosen uhelbredelig kreft har ved hjelp av slik genterapi blitt helt kreftfrie. Med CRISPR blir behandlingene enda bedre.

For eksempel hadde foreldrene til lille Layla fått beskjed om at det ikke var mer legene kunne gjøre. Barnet mottok eksperimentell behandling med genredigerte immunceller. Responsen var «nesten mirakuløs» og jenta ble frisk fra akutt lymfatisk leukemi, skrev Independent.

- Utviklingen er ganske utrolig, og vi har bare sett begynnelsen, sier Bratlie.

Les også

Slik kan forskere ta CRISPR-teknologien til et helt nytt nivå