Transplantasjon på liv og død

Transplantasjon av stamceller fra beinmarg kan redde liv, men også gi dødelige bivirkninger.

Published
Naturlig drapsceller (NK-celler) kan være en en del av løsningen på farlige bivirkninger ved stamcelletransplantasjon. (Foto: Bent Rolstad)
Naturlig drapsceller (NK-celler) kan være en en del av løsningen på farlige bivirkninger ved stamcelletransplantasjon. (Foto: Bent Rolstad)

Om prosjektet

Bent Rolstads gruppe ved Institutt for medisinske basalfag ved Universitetet i Oslo (UiO) samarbeider med professor John Torgils Vaages gruppe ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet og Institutt for klinisk medisin ved UiO. Til sammen er det 10 forskere i de to gruppene, som alle arbeider med NK-celler.

Gruppen har også et nært samarbeid med professor Gunnar Kvalheim ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Kvalheims avdeling har landsdekkende funksjon i pasientbehandling av flere kreftformer med allogen stamcelleterapi og celleterapi.

Alle disse forskerne er involvert i EU-nettverket CELLEUROPE. Her samarbeider de med forskergrupper i England, Tyskland, Østerrike og Tsjekkia. Gruppene i EU-nettverket drar alle nytte av forskningen som kommer ut av dyremodellen til Rolstads forskergruppe.

Hvert år utføres det på verdensbasis mellom 20 000 og 30 000 transplantasjoner av stamceller fra en fremmed giver, og tallet vokser.

Vi mennesker blir stadig eldre, og visse former for leukemi rammer vanligvis etter 60 års alder. Pasientgruppen som i løpet av livet kan få behov for en stamcelletransplantasjon er derfor i stadig vekst.

For det er først og fremst leukemi som behandles med stamcelletransplantasjon. Men også andre kreftformer og medfødte defekter i immunapparatet kan gi transplantasjon.

Risikabel behandling

Cellegiftbehandlingen av leukemipasienter dreper ikke bare kreftcellene, men også friske, bloddannende celler. Da trenger pasienten ofte nye bloddannende stamceller.

Det kan hun enten få fra sin egen beinmarg – såkalt autolog transplantasjon, eller fra beinmargen til en frisk giver, noe som kalles allogen transplantasjon.

Men den dårlige nyheten er at stamcelletransplantasjon fra en giver er en svært risikofylt operasjon for mottakeren.

Fem år etter transplantasjonen lever bare halvparten av pasientene som fikk transplantasjon.

Professor i immunologi Bent Rolstad og hans forskergruppe ved Institutt for medisinske basalfag ved Universitetet i Oslo forsker på hvordan man kan redusere risikoen ved dette viktige inngrepet.

Angrepet av immunceller

Årsaken til den høye dødeligheten er i noen tilfeller at sykdommen vender tilbake. De transplanterte cellene kan også bli avvist av mottakerens kropp.

Men den største trusselen er at immunceller fra giveren, som følger med stamcellene, går til direkte angrep på mottakerens kropp.

Dette er en immunologisk reaksjon som kalles transplantat-mot-vert-reaksjon – eller Graft vs Host-reaksjon, forkortet GvH-reaksjon.

Synderne er T-lymfocyttene, hvite blodceller som finnes naturlig i menneskekroppen som en viktig del av vårt immunforsvar. Ved en GvH-reaksjon angriper T-lymfocytter fra de transplanterte cellene det normale, friske vevet hos mottakeren og skader dette.

Mottakeren av de transplanterte cellene har ofte et nedsatt immunforsvar som følge av kreftbehandlingen, og er dermed ikke i stand til å bekjempe de angrepsvillige T-lymfocyttene fra giveren.

– GvH-reaksjonen kan gi betydelige bivirkninger og er vanskelig å behandle, forteller Rolstad.e

– Mange organer blir hardt angrepet av betennelser, særlig hud, lever, lunger og slimhud i mage-tarmkanalen. Betennelsene kan føre til alvorlig invaliditet, og i verste fall død.

Tar knekken på kreften

Bent Rolstad. Foto: UiO
Bent Rolstad. Foto: UiO

Men det spesielle med T-lymfocytten er at den har rollen som både engel og djevel når det gjelder stamcelletransplantasjon .

T-lymfocyttene kan nemlig også føre med seg en bieffekt som er svært heldig. Som immuncelle reagerer T-lymfocyttene fra giveren på genetiske forskjeller mellom giveren og mottakeren.

Disse forskjellene finnes på kreftcellene, noe som trigger T-lymfocyttene til å gå til angrep på disse. Dette kalles transplantat-mot-leukemi eller Graft vs Leukemia-reaksjon, forkortet GvL-reaksjon.

Allogen stamcelletransplantasjon kan på den måten ta knekken på det som måtte være igjen av kreftceller i mottakeren.

Det genetiske fingeravtrykket

For å finne ut av hvilke immunmekanismer som ligger bak skadelige og gunstige effekter ved allogen stamcelletransplantasjon, forsker Rolstads gruppe på gener og celleterapi.

– Med utgangspunkt i en dyreeksperimentell modell som vi har utviklet, prøver vi å lage et slags genetisk fingeravtrykk av både giver og mottaker. På den måten håper vi å finne frem til hvilke gener hos giver eller mottaker som kan disponere for GvH-reaksjonen, forteller Rolstad.

Modellen består av to rottestammer hvor rottene innad i stammen har nøyaktig de samme genene – én rottestamme som er givere av stamceller, og én som er mottakere.

Forskerne kan gjøre systematiske studier mer kontrollert enn det som er mulig med et pasientmateriale hvor alle pasientene er genetisk forskjellige fra hverandre.

– Hvis vi finner interessante reaksjonsmønstre i våre forsøk, kan vi isolere genmateriale fra vevet til giver og mottaker, og ved hjelp av såkalte genomiske bibliotek finne ut hvilke gener som er viktige for disse reaksjonene, og hva slags funksjoner genene styrer, forklarer Rolstad.

Det genomiske biblioteket består av en samling av alle rottens DNA-sekvenser.

Ved hjelp av denne forskningen håper Rolstad det skal bli mulig å velge ut kombinasjoner av giver og mottaker som gir minst mulig grad av GvH-reaksjon, og slik skreddersy den enkelte stamcelletransplantasjon til menneskene som er involvert.

Naturlige drapsceller gir i pose og sekk

Et av målene til Rolstads forskergruppe er å finne behandlingskombinasjoner hvor man får en dobbel gunstig effekt – at GvH-reaksjonen bremses samtidig som at GvL-reaksjonen med ødeleggelse av kreftceller slår inn.

Her kommer forskningen på celleterapi inn i bildet. Celleterapi innebærer at man i tillegg til å gi mottakeren stamcellene fra giveren, også tilfører celler som kan modifisere immunreaksjonene.

Dette kan for eksempel være regulatoriske immunceller eller primitive stamceller, som begge under bestemte forhold kan undertrykke reaksjonen til andre immunceller.

Ved hjelp av mange års arbeid med rottemodellen har man ved Rolstads laboratorium funnet ut at noe av svaret kan ligge hos såkalte naturlige drapsceller - Natural Killer cells eller NK-celler. Dette er immunceller som i likhet med T-lymfocytter er en del av menneskets medfødte immunforsvar.

NK-cellene gir optimalt sett både i pose og sekk: De kan hemme GvH-reaksjonen samtidig som de bremser eventuelle tilbakefall av leukemien gjennom å gå direkte til angrep på kreftcellene.

Nå ønsker forskerne å finne den perfekte kombinasjonen av virkningen av T-celler i transplantet og tilførte NK-celler, slik at stamcelletransplantasjon fra en giver ikke lenger blir et risikoprosjekt.