Skader i mitokondriens DNA bidrar til sykdomsutvikling i mange organer. Hjertemuskelen er særlig utsatt. (Illustrasjonsfoto: Colourbox)
Skade i mitokondrienes DNA gir hjertesvikt
Hvert år dør over 10 000 mennesker av hjerte- og karsykdommer i Norge. Nå har norske forskere funnet en ny brikke i det fysiologiske puslespillet som kan forklare en av årsakene til hjertesvikt. I hvert fall hos mus.
Om prosjektet
Studien springer ut av forskningsprosjektene How does physical exercise translate into better brains? under Forskningsrådets program for fri grunnforskning av Unikard, en nasjonal forskningssatsing i regi av Nasjonal samarbeidsgruppe for medisinsk og helsefaglig forskning (NSG), etablert av Forskningsrådet og helseregionene.
Arbeidet utgår fra professor Linda H. Bergersens Brain and Muscle Energy Group ved Institutt for oral biologi, Universitetet i Oslo.
Gruppen har samarbeidspartnere ved Synaptisk nevrokjemisk laboratorium (SN-Lab), Institutt for medisinske basalfag, Universitetet i Oslo, ved Oslo universitetssykehus, og ved Københavns Universitet.
Mitokondriene er cellens eget kraftverk. Det er der hoveddelen av cellens energiproduksjon foregår. Celler som bruker mye energi, slik som cellene i skjelettmusklene, hjertemuskelen og hjernen, har spesielt mange og store mitokondrier.
Mitokondriene har sitt eget DNA. Nå viser en musestudie fra Universitetet i Oslo at skader i mitokondrienes DNA kan føre til hjertesvikt. Forskerne Linda H. Bergersen, Liv Kleppa, Knut Husø Lauritzen og medarbeidere har nettopp offentliggjort oppdagelsen.
Energiproduksjon
Mens cellenes energiproduksjon skjer i mitokondriene, er det «arbeidstegningen» i cellekjernens DNA som bestemmer strukturen til proteinene i cellen, inkludert de fleste proteinene i mitokondriene.
Men noen viktige mitokondrieproteiner blir likevel bestemt av mitokondriens eget DNA (mtDNA).
De mitokondrieproteinene som blir bestemt av mtDNA er sentrale proteiner i elektrontransportkjeden som gjør oksygen tilgjengelig for cellens stoffskifte, slik at stoffskifteprodukter forbrennes til karbondioksid og vann.
Ond sirkel
Et biprodukt i celleforbrenningen er det som kalles reaktive oksygenradikaler. Disse er skadelige oksygenmolekyler som kan ødelegge proteiner og DNA. Hvis elektrontransportkjeden ikke fungerer helt som den skal, blir det dannet mer av disse reaktive molekylene.
Mitokondriens DNA er mer utsatt for skade enn kjerne-DNA i cellen, blant annet fordi mitokondriens DNA ikke er bundet til histoner, en gruppe proteiner som beskytter cellekjernens DNA mot skade og fordi mitokondrienes DNA befinner seg nær en sterk kilde for skadelige reaktive oksygenradikaler.
Her ligger det an til en ond sirkel hvor skade i mitkondriens DNA fører til dårlig mitokondriefunksjon, og derav følgende økt produksjon av skadelige oksygenmolekyler, som igjen gir økt skade i mitokondriens DNA.
Påvist ny sammenheng
Uten at det før har vært demonstrert direkte, tyder tallrike observasjoner på at skader i mitokondriens DNA bidrar til sykdomsutvikling i mange organer, og ikke minst til aldring. Hjertemuskelen er særlig utsatt på grunn av kravet til kontinuerlig intens energiproduksjon.
Nå har Linda H. Bergersen og hennes team vist at det er en slik sammenheng.
De har utviklet en genetisk modell der en mutert form (mutUNG1) av genet for mitokondrienes DNA-reparasjonsenzym (UNG1) er satt inn selektivt i hjertemuskelcellene hos mus og kan skrus på etter at musene er blitt voksne.
Det mutertete genet skiller seg fra det normale genet kun ved at en enkelt aminosyre er byttet ut. Det muterte genet ødelegger mitkondriens DNA istedenfor å reparere.
Dette fører til at skadet mitokondrie-DNA hoper seg opp og gir stadig økende funksjonssvikt av hjertemuskelcellene, hjertehypertrofi og hjertesvikt.
Referanser:
Knut Husø Lauritzen mfl: Impaired dynamics and function of mitochondria caused by mtDNA toxicity leads to heart failure. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, august 2015, doi: 10.1152/ajpheart.00253.2014. Sammendrag
Alyssa A. Lombardi og John W. Elrod: mtDNA damage in the development of heart failure. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, august 2015, doi: 10.1152/ajpheart.00475.2015.
