Arvelighet viktigere for brystkreft

Det oppdages stadig flere arvelige faktorer som påvirker risikoen for brystkreft og forløpet av sykdommen. Norske forskere har sett på noen av de nye risikogenene.

Publisert

Fant variasjon i genuttrykk

Nordgard og kollegaene har studert genuttrykket til de nye risikogenene TNRC9, FGFR2, MAP3K1, H19 og LSP1 i brystsvulster.

Resultatene viser at uttrykket varierer mellom de ulike subgruppene av brystkreft.

TNRC9 er oppregulert i de kreftundergruppene luminal A, luminal B og ErbB2+, og nedregulert i den basal-lignende undertypen.

FGFR2 er oppregulert i luminal A og den basal-lignende undertypen, og nedregulert i luminal B og ErbB2+.

MAP3K1 er oppregulert i luminal A og den normal-lignende undergruppen.

TNRC9, FGFR2, MAP3K1 har dessuten arvelige varianter (SNPer) som påvirker genuttrykket i brystsvulsten.

En av disse nedarvede variantene, i genet TNRC9, viser en ulik frekvens mellom de ulike undergruppene. Denne frekvensen samsvarer med det lave genutrykket observert i den basal-lignende undergruppen.

Forskerne viser dermed at de nylig identifiserte genvariasjonene som predisponerer for sporadisk brystkreft gjør dette ved å påvirke uttrykket av genet.

Silje Heim Nordgard

Silje Heim Nordgard er postdoktor i gruppen til professor Vessela Kristensen ved Institutt for kreftforskning. Hun har mottatt midler til sin postdoktorperiode fra Kreftforeningen. Tidligere har hun publisert i svært anerkjente tidsskrifter, fått flere internasjonale priser og deltatt mye i internasjonalt samarbeid.

Les mer om brystkreftforskningen ved Oslo universitetssykehus.

EACR

Annet hvert år arrangerer The European Association for Cancer Research (EACR) sin store kreftforskningskonferanse. Årets konferanse ble avholdt i Norge.

Professor Anne-Lise Børresen-Dale var konferansens president og Kreftforeningen var medarrangør.

Med bedre kunnskap om ulike risikogener håper de å kunne se hvem som er predisponert for såkalt sporadisk brystkreft. I tillegg vil de gjerne forutsi hvilken undertype av kreften kvinnene kan utvikle.

Dette vil dermed åpne opp for en tettere oppfølging og en mer tilpasset behandling for de ulike brystkrefttypene.

Sporadisk brystkreft står begrepsmessig sett i en viss motsetning til såkalt arvelig brystkreft. Nye forskningsresultater viser imidlertid at også sporadisk brystkreft kan arves.

BRCA

Hvert år oppdages rundt 2 800 tilfeller av brystkreft i Norge. Dette er den vanligste kreftformen hos kvinner. Årsakene antas å være kombinasjoner av arv og miljø.

Mellom 5 og 10 prosent av tilfellene kategoriseres som arvelig brystkreft. Det vil si at de rammer kvinner som har påfallende mange tilfeller av brystkreft i familien. I senere tid har dette blitt knyttet til bestemte brystkreftgener kalt BRCA.

Kvinner med mutasjoner i BRCA-genene har mer enn 50 prosent risiko for å få brystkreft i løpet av livet. Når mutasjoner gir en høy risiko på denne måten, kaller man dem høypenetrante på fagspråket.

Arvelig brystkreft har blitt studert i detalj siden brystkreftgenet BRCA1 ble oppdaget i 1990. Her er mekanismene bak den forhøyede kreftrisikoen godt kjent. Dette er nemlig gener som normalt skal kontrollere veksten i brystvevet - såkalte vaktmestergener.

Startfasen

For sporadisk brystkreft, som altså utgjør 90-95 prosent av brystkrefttilfellene, er ikke forekomsten av brystkreft i familien like påfallende, så her er kartleggingen av de arvelige komponentene helt i startfasen.

En av forskergruppene ved Institutt for kreftforskning ved Oslo universitetssykehus arbeider for å få mer kunnskap om hvorfor brystkreft oppstår uten at det foreligger en høypenetrant mutasjon.

Den siste tiden har det blitt påvist flere nye risikogener for sporadisk brystkreft i forskjellige studier.

– Mens disse studiene har levnet liten tvil om risikoen, har mekanismene bak dem forblitt ukjent, forklarer Silje Heim Nordgard, postdoktor ved Institutt for kreftforskning.

Undergrupper

– På verdensbasis finnes det nå noen få firmaer som tilbyr testing av noen av disse risikovariantene, men så lenge vi forskere ikke har kunnskap om mekanismene bak risikoen, så er det også vanskelig å vurdere betydningen av resultatet av slike tester, sier Nordgard.

Sammen med de andre forskerne på instituttet har hun oppdaget at de nye risikogenene uttrykkes ulikt hos de forskjellige undergruppene av brystkreft.

Genuttrykk er et begrep som refererer til prosessen hvor informasjonen i genenes DNA-kode overføres til cellenes strukturer og funksjoner. Normalt er sluttproduktet proteiner. Vi kan tenke på genene som oppskrifter på proteiner.

Den nye kunnskapen om genuttrykk har betydd at man ikke lenger ser sporadisk brystkreft som én sykdom, men at det finnes flere undergrupper av denne kreftsykdommen. Ulike undertyper av sykdommen trenger ulik behandling og oppfølging.

Kopierer eller sletter

– Kreftceller har ofte et unormalt høyt eller lavt genuttrykk av enkelte gener, noe som antas å påvirke sykdomsforløpet, forklarer Nordgard.

For å oppnå et høyt uttrykk av et fordelaktig gen, det vil si mye protein, kan cellene generere flere kopier av denne delen av arvematerialet. For å skru av et ufordelaktig gen, sletter cellen ofte arvematerialet hvor dette genet ligger.

Det er altså ikke bare nedarvede varianter som påvirker genuttrykket i svulsten. Variasjonen i genuttrykket mellom brystsvulster er et resultat av både arvelig variasjon og effekten av oppkopierte og slettede gener.

Når dette genuttrykket varierer fra én type brystkreft til en annen, og forskerne får øye på det, kan det gjøre dem i stand til å si mer om mekanismene og årsakene til sporadisk brystkreft.

Vil forstå mekanismene

Silje Heim Nordgard. (Foto: Vanessa Dumeaux)
Silje Heim Nordgard. (Foto: Vanessa Dumeaux)

– Vi vil se om den vanlige, nedarvede variasjonen som finnes hos oss mennesker gjør noen kvinner mer utsatt for en spesifikk undertype av brystkreft, sier Nordgard.

– Dette kan gjøre det mulig for oss å si noe om hvem som er predisponert for å utvikle sporadisk brystkreft. Samtidig kan det gjøre oss i stand til å si noe om hvilken subtype av kreften kvinnene kan utvikle, sier hun.

Forskerne ønsker å forstå mekanismene som forklarer hvorfor de nyoppdagede genetiske faktorene faktisk påvirker risikoen for å utvikle brystkreft. De vil også prøve å finne ut hva som er den beste behandlingen for de ulike krefttypene.

Mor eller fars gener

De vil blant annet undersøke om det er den nedarvede genvarianten fra mor eller far som blir kopiert opp eller slettet.

På kreftkonferansen European Association for Cancer Research (EACR) i Oslo i juni viste de at brystsvulster er ulike med hensyn til hvilke deler av arvematerialet som kopieres opp eller slettes i kreftcellene.

Det er ikke tilfeldig om det er den arvede genvarianten fra mor eller far som kopieres opp eller slettes, og får betydning for kreftutviklingen.

I tillegg viser resultatene at den naturlige variasjonen i arvematerialet vårt påvirker genutrykket, altså antall kopier av bestemte gen, i svulsten.

Normal variasjon i arvematerialet vårt kan derfor mest sannsynlig både disponere for brystkreft og å ha betydning for selve utviklingsforløpet til tumoren. Dette kan spille en viktig rolle for hvordan svulsten oppfører seg og hvordan den bør behandles.

– En slik selektiv oppkopiering og sletting kan forklares med at den ene varianten gir et høyere uttrykk av genet, det vil si flere oppskrifter, og det er dermed mer fordelaktig for svulsten å kopiere opp, eller slette den andre kopien, alt ettersom hva svulsten trenger, forklarer Nordgard.

Referanser:

Ripperger m.fl.: Breast cancer susceptibility – current knowledge and implications for genetic counselling, European Journal of Human Genetics 17, 722–731; doi:10.1038/ejhg.2008.212; published online 17 December 2008.

Easton m.fl.: Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci, Nature, 2007 Jun 28;447(7148):1087-93.

Perou m.fl.: Molecular portraits of human breast tumours, Nature 406, 747-752 (17 August 2000) | doi:10.1038/35021093.

Sørlie m.fl.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications, PNAS, September 11, 2001 vol. 98 no. 19 10869-10874, doi: 10.1073/pnas.191367098 .

Nordgard m.fl.: Genes harbouring susceptibility SNPs are differentially expressed in the breast cancer subtypes, Breast Cancer Research 2007, 9:113, doi:10.1186/bcr1784.

Nordgard m.fl.: Dissecting the genetic components of gene expression in breast carcinoma, EJC Supplements, June 2010 (Vol. 8, Issue 5, Page 207), abstract ved årets EACR konferanse.