I Røros i 1801 ble det født et tilsynelatende friskt lite barn. Men da gutten ble seks år gammel, begynte han å miste synet. Og i årene som fulgte, ble taleevnen hans dårligere og dårligere, og interessen hans for omverdenen ble borte. Ferdighetene hans forsvant én etter én, og han begynte å få epileptiske anfall.
Han var det første av fire søsken som alle skulle dø før de fylte 25 år.
Sykdommen som rammet denne Røros-familien så hardt, er i dag kjent som Nevronal Ceroid Lipofuscinose (NCL). De fire søsknene var de første tilfellene av hjernesykdommen som ble beskrevet i et medisinsk tidsskrift, av en norsk lege i 1826, ifølge Tidsskriftet for den norske legeforening.
I dag er det rundt 35 stykker i Norge som er født med denne arvelige hjernesykdommen, forteller Ingrid B. Helland. Hun er spesialist i barnenevrologi ved Oslo universitetssykehus Rikshospitalet og forteller at det er en svært alvorlig sykdom.
Den er arvelig, og for de fleste variantene av sykdommen finnes det ingen behandling. I Norge er det derfor i utgangspunktet ikke lov til å genteste spedbarn for å finne ut om de har hjernesykdommen, forteller Helland.
Men nå har forskermiljøet bak sauen Dolly laget en liten flokk sauer som kan gi håp for foreldre og deres barn som er født med NCL.
Genmodifiserte sauer
Sauene har nemlig blitt genmodifiserte til å få den arvelige sykdommen. Det har skjedd ved det berømte Roslin-instituttet ved Edinburgh University.
− Forskerne har laget denne dyremodellen hovedsakelig for å forstå hvordan sykdommen virker, men også for å kunne teste ut nye behandlinger som genterapi, forteller Sigrid Bratlie, som er seniorrådgiver i Bioteknologirådet.
Sauene har fått en sykdomsfremkallende variant av genet PPT1 satt inn i arvestoffet sitt. Mennesker som er født med feil i dette genet, får en form av sykdommen som setter i gang veldig tidlig.
Barna med denne varianten dør typisk i alderen 7−13 år, ifølge Helland. Hun presiserer at det er svært sjeldent at barn i Norge har denne formen av sykdommen.
De fleste som har NCL i Norge, har en variant som kalles Spielmeyer-Vogt sykdom. De har en feil i et annet gen, som også gir hjernesykdommen. Barna som blir født med denne typen, lever typisk til de er 20−30 år, som søsknene i Røros.
Foreldre kan være bærere uten å vite det
Men foreldrene til de fire Røros-søsknene var selv friske og skjønte ikke hva som skjedde med barna deres, ifølge den norske legen som beskrev dem i 1826.
Det er fortsatt vanlig at foreldre ikke vet om at de er bærere av sykdommen, forteller Helland.
− Alle har to kopier av alle genene sine og har du bare genfeil i den ene kopien, blir du i dette tilfellet ikke syk. Så da kan du være bærer uten at du vet om det.
Når barnet får sykdomsgenet fra både mor og far, blir det slik i hver eneste celle i kroppen. Derfor har slike arvelige sykdommer blitt regnet som uhelbredelige.
Når barnet blir født, virker det likevel friskt. Så det er først når de gjenkjennelige symptomene begynner å komme at legene kan gi diagnosen.
Brukte CRISPR-teknologi
Og flere av de samme symptomene går igjen hos de genmodifiserte sauene i Edinburgh.
Sauene endrer rett og slett oppførsel og mister evnene sine. Obduksjon av de syke sauene viser også at hjernen er mye mindre enn den er i friske sauer.
Det er den relativt ferske CRISPR-teknologien har gjort det mulig å genmodifisere sauene, forteller Bratlie.
CRISPR gjør det nemlig mulig å redigere helt presist i arvestoffet til dyr og mennesker. Slik kunne forskerne lage genfeilen som fører til sykdommen i arvestoffet til sauer. For at alle celler i kroppen skulle ha genfeilen, genmodifiserte de cellene i saue-embryoer, som så ble satt inn en surrogat-saue-mor.
Søppel hoper seg opp i nervecellene
Den friske varianten av PPT1-genet har som oppgave å resirkulere «søppel» inni cellene, sier Bratlie. Når det er en feil i begge kopiene av dette genet, får det alvorlige konsekvenser.
- Det hoper seg opp med ødelagte molekyler og andre ting i cellen som gjør at den til slutt dør. Det påvirker særlig nervesystemet i dette tilfellet, sier seniorrådgiveren fra Bioteknologirådet.
Grunnen til at hjernene til de syke sauene er mindre enn normalt, er altså at mange av hjernecellene har dødd.
Men CRISPR-sauene har i utgangspunktet bare én kopi av sykdomsvarianten av genet og blir derfor ikke syke. På denne måten kan forskerne ha en liten flokk med friske sykdomsbærere som de kan bruke til å lage syke sauer når de trenger dem i forskningen sin.
For når forskerne parer de genmodifiserte sauene, vil noen av lammene bli født med to kopier av det sykdomsfremkallende genet.
Teste genterapi på sauer
Prosjektleder for den nye studien, Tom Wishart, uttalte til avisa the Guardian at de brukte sauer fordi hjernene deres ligner på menneskebarn sine, både i størrelse og kompleksitet.
- Det betyr at behandlinger vi prøver ut på dem har mye større sjanse for å være relevante for mennesker enn de som bare blir testet på celler eller i mus og rotter, sier Wishart.
Det er særlig genterapi som er lovende for disse pasientene.
Tanken er genial: Ved hjelp av den samme CRISPR-teknologien som ble brukt til å lage de syke sauene, kan vi potensielt kurere arvelige sykdommer.
Ved å sprøyte inn CRISPR i pasienten kan genet repareres eller erstattes med et annet gen. Og for at CRISPR skal komme helt inn i pasientens celler, hvor arvestoffet ligger, blir det gjerne levert ved hjelp av et virus. Virus er nemlig eksperter på å komme seg inn i andres celler.
Vanskelig med genterapi i hjernen
Bratlie mener vi er helt i starten av utviklingen av genterapi.
For selv om prinsippet høres enkelt ut, er det flere utfordringer som må løses.
En av de viktigste er at genfeilen til de som har en arvelig sykdom finnes i hver eneste celle i kroppen. Å få reparert genene til alle disse cellene er ingen enkel sak.
For pasientene med Nevronal Ceroid Lipofuscinose slår sykdommen spesielt ut i cellene i nervesystemet. Derfor er det viktigst å reparere genene i hjernen og resten av nervesystemet. Men det gjør ikke saken noe enklere.
− At det er nervesystemet som blir angrepet, gjør det ekstra vanskelig med genterapi, fordi det er vanskelig å komme til i hjernen, sier Bratlie.
Ønsker CRISPR-sauene velkommen
Det kan også hende sykdommen rammer flere organer enn det vi vet om i dag, legger Helland til. Det er altså ikke sikkert genterapi vil være noen vidunderkur for disse arvelige sykdommene.
Hun håper likevel at genterapi skal kunne gjøre disse pasientene friske i fremtiden.
Samtidig advarer hun om at det fortsatt er mye vi ikke vet. Kanskje forlenger bare terapien sykdomsperioden. Å teste ut behandlinger på pasientene kan altså føre til mer lidelse for disse pasientene.
Derfor ønsker hun de nye sauene velkommen.
− Det er jo en måte å prøve ut genbehandling på, før man prøver det på mennesker. Det kan lære oss en del om selve sykdommen, hva som egentlig skjer, sier barnenevrologen.
Etiske dilemmaer
Men er det egentlig greit å genmodifisere sauene på denne måten?
Forskerne i Edinburgh innrømmer at det er et etisk dilemma.
− Det er en grusom nødvendighet å gjenskape en slik sykdom. Samtidig snakker vi om å bruke rundt ti dyr i denne forskningen med mål om å finne behandlinger som kan gi disse unge pasientene flere år å leve, sier Wishart til the Guardian.
Helland støtter denne vurderingen.
− Det kan være etisk forsvarlig hvis man bruker de med vett. Dyrene man lager med sykdommen må kunne hjelpe oss til å forstå sykdommen.
Å teste genterapi direkte på mennesker er heller ikke uproblematisk, legger Bratlie til.
− Dyr skal ikke utsettes for mye lidelse, men man kan også si det er uetisk å teste medisiner som vi ikke vet effekten av på mennesker. Det vil alltid være en avveining.
Referanse
S. L. Eaton med flere: CRISPR/Cas9 mediated generation of an ovine model for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN1 disease), Scientific Reports 2019.
