Kjemikere tar rotta på tuberkulosebakterier

Nye stoffer som er utviklet i Tromsø, tar knekken på tuberkulosebakterier. Forskerne håper kommersielle aktører vil utvikle ny medisin fra stoffene.

Publisert

Mikropeptider som legemidler

Peptider som finnes naturlig i naturen kan drepe bakterier. Organismer lager stoffene kontinuerlig lokalt der de har infeksjoner.

Peptidene har imidlertid kort levetid og dersom man prøver å gi dem som legemidler, brytes de ned i kroppen vår før de rekker å ha noen helbredende effekt. Man trenger dessuten store mengder av dem for de skal ha noen virkning så det blir kostbart å framstille tilstrekkelige mengder syntetisk.

Ved hjelp av syntetisk kjemi fant Svendsen ut at man kunne lage kortere peptider enn de naturlige og fortsatt beholde effekten på bakterier. Det gjør at det er mye lettere og rimeligere å lage stoffene syntetisk. Han modifiserte dessuten mikropeptidene slik at de ble både mer stabile og mer aktive enn naturlig forekommende peptider.

Det farmasøytiske firmaet Lytix Biopharma ble for nesten ti år siden etablert på grunnlag av Svendsens forskning på mikropeptider.

Mikropeptidene er nå utprøvd på hudinfeksjoner som brennkopper. Lytix Biopharma tester også om mikropeptidene kan brukes mot sykehusinfeksjoner der pasientene smitter seg selv med gule stafylokokker fra sin egen nese. Kanskje kan det at pasientene smører seg med en krem med mikropeptider et par ganger daglig, forebygge dette.

Siden mikropeptider dreper bakterier ved å trenge inn i cellemembranen, er det vanskelig eller til og med umulig for bakteriene å utvikle resistens mot dem.
Tilsvarende teknologi kan også brukes for å ta knekken på kreftceller. Det er ifølge Svendsen mer krevende siden kreftceller er mer like våre friske celler enn det bakterier er og peptidene må da være lengre.

.

KOSK II

Forskningsrådets program Katalyse og organisk syntetisk kjemi (KOSK) har som mål å bidra til miljøvennlig utnyttelse av norske naturgassressurser, økt verdiskaping i kjemisk industri og redusert produksjon av giftige og miljøskadelige forbindelser.

Om prosjektet

Prosjektet «MICROPEP II – Design and synthesis of antimicrobial peptides targeted against pathogenic fungi » hadde støtte fra Forskningsrådets program Katalyse og organisk syntetisk kjemi II (KOSK II) fra 31.12.2007 til 31.12.2011.
Professor John Sigurd Svendsen ved Fakultet for naturvitenskap og teknologi ved Universitetet i Tromsø (UiT) har vært prosjektleder. Han har jobbet tett med kjemiprofessor Tore Lejon ved UiT

Tuberkulose er en sykdom som skyldes infeksjon med mykobakterier, blant annet M. tuberculosis. Sykdommen angriper typisk lungene.

Nye medisiner og vaksiner på 1900-tallet førte til at sykdommen nesten ble utryddet. Nå smittes imidlertid flere igjen, og i dag er ifølge Verdens helseorganisasjon WHO én tredjedel av verdens befolkning infisert med mykobakterier som kan gi tuberkulose.

Mange vet ikke om at de er smittet og vil aldri få symptomer på tuberkulose, men sykdommen dreper fortsatt to millioner mennesker hvert år.

Nye stoffer gir resultater

Det er et stort problem at stadig flere mykobakterier utvikler resistens mot antibiotikaene som brukes til å behandle infeksjonen. Nye stoffer som kan få bukt med mykobakterier, er derfor sårt tiltrengt.

I et forskningsprosjekt som har hatt støtte fra Forskningsrådets kjemiprogram, har professor John Sigurd Svendsen og professorkollega Tore Lejon ved Universitetet i Tromsø laget en helt ny gruppe kjemiske stoffer som ser ut til å kunne gjøre nettopp dette.

Tuberkulose er på frammarsj igjen. Sykdommen synes på røntgenbilder. (Foto: Shutterstock)
Tuberkulose er på frammarsj igjen. Sykdommen synes på røntgenbilder. (Foto: Shutterstock)

– Vi har laget en helt ny stoffklasse som kalles borpeptider. Borpeptidene har nye, unike egenskaper, forteller Svendsen.

– Målet var egentlig å se om disse stoffene kunne brukes til behandling av soppinfeksjoner, men da det viste seg at de virket mot mykobakterier, til og med mot de resistente, var det mer interessant.

Sammensatte erfaringer

Det var kombinasjonen av Svendsens og Lejons erfaringer innen syntetisk kjemi som gjorde at akkurat de framstilte den nye stoffklassen.

Svendsen har lang erfaring med forskning på såkalte mikropeptider. Peptider er korte kjeder av aminosyrer som er byggesteinene i proteiner. Mikropeptidene Svendsen har utviklet, består av bare tre aminosyrer.

Det som gjør dem interessante, er at de dreper bakterier i løpet av sekunder. Svendsens forskning har bidratt til at de kan brukes som legemidler mot bakterieinfeksjoner og kreft (se faktaboks).

Borpeptider testes på tuberkulosebakterier i laboratoriet. Her ser vi tuberkulosebakterier som vokser på en petriskål. (Foto: UiT)
Borpeptider testes på tuberkulosebakterier i laboratoriet. Her ser vi tuberkulosebakterier som vokser på en petriskål. (Foto: UiT)

Lejon på sin side har jobbet med det som kalles boraminosyrer. Dette er aminosyrer som har fått koblet på seg en borsyre. De ble laget av Donald S. Matteson ved Washington State University der Lejon jobbet tidligere.

Ingen har imidlertid undersøkt om boraminosyrer har noen effekt på bakterier eller andre celler.

Overraskende funn

Svendsen forteller at de ut fra erfaringene med hvordan vanlige mikropeptider oppfører seg, forventet at de nye borpeptidene ville ta knekken på vanlige bakterier som tarmbakterien E. coli og gule stafylokokker.

De laget en rekke ulike borpeptider som de prøvde ut på disse bakteriene. Det viste seg imidlertid at de ikke virket.

– Vi var først i villrede. Men takket være en av våre russiske studenter som kunne sette oss i kontakt med tuberkuloseforskere i St. Petersburg, bestemte vi oss for å teste stoffene våre på mykobakterier, forteller Svendsen.

Professor John Sigurd Svendsen. (Foto: Norunn K. Torheim)
Professor John Sigurd Svendsen. (Foto: Norunn K. Torheim)

– Overraskende nok virket det. Vanligvis er det nemlig slik at det som virker på mykobakterier virker på andre, mer vanlige bakterier, men ikke vice versa.

Det meste overraskende og beste av alt: Stoffene virket også på antibiotikaresistente mykobakterier.

Unike egenskaper

– Når vi fester boraminosyrer på mikropeptidene gir det dem helt nye egenskaper. De gjør at mikropeptidene ikke lenger virker mot vanlige bakterier, men isteden virker mot mykobakterier, forklarer Svendsen.

Karolinska Institutet i Sverige har bistått med å undersøke effekten av borpeptidene på flere stammer av mykobakterier. De hjelper også med å finne ut hvilke av de borpeptidene de har laget i Tromsø, som dreper bakteriene mest effektivt.

Ifølge Svendsen viser toksikologistudier på celler som dyrkes i laboratorieskåler, at borpeptidene er harmløse mot våre celler.

Hvordan virker det?

Tromsø-forskerne har nå også funnet ut hvorfor noen av de vanlige mikropeptidene de har laget tidligere, dreper bakterier effektivt, mens andre ikke gjør det. Denne kunnskapen kan brukes til å designe ny og bedre antibiotika.

– Ut fra strukturen på mikropeptidene visste vi hvilke som virket og ikke, men vi forstod ikke hvorfor det var slik, forteller Svendsen.

– Mange har vist at mikropeptidene virker på overflaten av bakteriecellene og løser opp cellemembranen som omgir cellene, men det er ikke vist hva som skjer i detalj.

Svendsen og kollegene har derfor gått grundig til verks. De har utført bestemte endringer på stereokjemien, det vil si den romlige plasseringen, til atomene i mikropeptidene for å finne ut hva som skiller dem som dreper bakterier, fra de andre.

De har studert samspillet mellom de ulike mikropeptidene og membraner i prøverør og brukt datasimuleringer for å vise hvordan ulike mikropeptider kryper ned i cellemembranene. 

Slik har de funnet ut at det er viktig med en romlig plassering av atomene i mikropeptidene som gjør at de binder seg til membranene som de er.

Mikropeptidene som må bruke mye energi på å endre form for å kunne binde seg, får ikke like sterk binding til cellemembranen og klarer derfor ikke å drepe bakteriene.