Forskerne har kommet nærmere et presist svar på hvordan gravide kvinner kan bruke medisin uten risiko for å skade barnets utvikling.  (Foto: Shutterstock / NTB scanpix)
Forskerne har kommet nærmere et presist svar på hvordan gravide kvinner kan bruke medisin uten risiko for å skade barnets utvikling. (Foto: Shutterstock / NTB scanpix)

Analyser av navlestrengen skal hjelpe gravide til tryggere medisinbruk

Forskere har nå sikrere kunnskap om hvordan gravide kvinner kan bruke medisin på en trygg måte.

Forskere har tidligere påvist en sammenheng mellom mors bruk av paracetamol – som blant annet finnes i legemidlene Paracet og Pinex – i mer enn en måned under svangerskapet, og symptomer på ADHD hos barnet ved 18 måneder og treårsalderen.

Liknende effekter er funnet i studier fra Danmark, England og New Zealand.

Nå skal forskere ved Universitetet i Oslo undersøke om bruk av paracetamol under svangerskapet kan gi andre utviklingsforstyrrelser i førskole- og skolealder. De vil også prøve å forstå hvilke underliggende biologiske mekanismer som kan forklare utviklingsforstyrrelsene og hva som er trygg medisinbruk under svangerskapet. 

Milepæl for forskningen på trygg medisinbruk

UiO-forskerne og samarbeidspartnere ved Oslo universitetssykehus, Folkehelseinstituttet og den nederlandske Generation R-studien la nylig fram det de kaller et referansedatasett, som tar forskningen på området et langt skritt videre.

Datasettet er utviklet etter å ha analysert blodet i 22 ferske navlestrenger og 1092 eldre navlestrenger fra Den norske mor og barn-undersøkelsen. Den ble publisert i det internasjonale tidsskriftet Epigenetics tidligere i høst.

Helse-sammenhenger er kompliserte

De fleste av oss kan bli fristet til å trekke enkle og kjappe konklusjoner om årsakene til sykdom og helse. «Jeg gjorde sånn og sånn, derfor jeg ble syk», eller «Jeg drakk den og den helsekost-teen, derfor ble jeg frisk igjen».

Men epidemiologien, som er studiet av helsetilstander og sykdomsutbredelse, viser at sammenhengene som regel er mye mer kompliserte, og at det er vanskelig å trekke bastante slutninger om årsaksforhold.

– Vi kan jo ikke eksperimentere med gravide kvinner og for eksempel gi dem et mistenkelig legemiddel for å se om det oppstår fosterskader senere. Det ville være svært uetisk, sier seniorforsker Robert Lyle ved Oslo universitetssykehus og Farmasøytisk institutt.

– Men det vi kan gjøre, er å studere en gruppe kvinner som allerede har brukt ulike medisiner under svangerskapet, og sammenlikne med informasjon om hvordan barna deres senere utvikler seg. Heldigvis kan vi finne mye informasjon av denne typen i mor og barn-undersøkelsen, tilføyer han.

Seniorforsker Robert Lyle ved OUS og Farmasøytisk institutt har kartlagt DNA-sekvenser og epigenetiske endringer i blodet fra 22 ferske navlestrenger. ( Foto: Bjarne Røsjø)
Seniorforsker Robert Lyle ved OUS og Farmasøytisk institutt har kartlagt DNA-sekvenser og epigenetiske endringer i blodet fra 22 ferske navlestrenger. ( Foto: Bjarne Røsjø)

Genene har av- og på-brytere

Mange forskere ser nå at studiet av epigenetiske forandringer hos fosteret gir gode muligheter til å identifisere en sammenheng mellom mors medisinbruk og utviklingsskader hos barnet flere år senere.

Epigenetikken tar utgangspunkt i at cellene i kroppen hos ethvert individ i prinsippet har nøyaktig det samme arvematerialet, i form av en cirka to meter lang DNA-tråd som inneholder omtrent 20 000 gener. Men det er ikke alle genene som er virksomme:

– Det som er forskjellen mellom en celle i hjernen og for eksempel en celle i lilletåa, er at ulike gener er slått av eller på. Denne av/på-reguleringen involverer en prosess som kalles metylering, og som går ut på at et lite molekyl – en metylgruppe – fester seg et sted på DNA-tråden og fungerer som en del av en av/på-bryter, forteller Robert Lyle.

Ved å studere hvor disse metylgruppene er plassert på DNA-tråden kan forskerne peke ut forskjeller mellom friske og syke individer, og disse forskjellene kan brukes til å finne ut hvilke gener som er involvert i sykdomsutviklingen.

Forskerne regner med at paracetamol og noen andre legemidler kan forårsake endringer i DNA-metylering på fosterstadiet, og at disse endringene er ledd i prosesser som kan føre til utvikling av sykdom.

Lagde datasett fra navlestrengsblod

De siste årene er det blitt mer og mer vanlig å studere slike epigenetiske endringer i navlestrengsblod. Dette er for å dokumentere sammenhengen mellom miljøfaktorer og sykdom – deriblant enkelte genetiske lidelser. Men navlestrengsblod inneholder mange ulike celletyper, og mengdeforholdet mellom disse  kan variere uavhengig av mors medisinbruk.

Det er mulig å justere for dette ved å bruke et referansedatasett med opplysninger om metyleringen i de ulike celletypene.

– Men det eneste datasettet av denne typen til nå har vært basert på blodet fra voksne menn. Det er opplagt at voksne menn og små barn er nokså forskjellige. Derfor har vi nå utviklet et eget datasett basert på blodet hos nylig fødte barn, sier Robert Lyle.

Tegningen viser en DNA-streng med epigenetiske merkelapper. (Foto: (Illustrasjon: UiO))
Tegningen viser en DNA-streng med epigenetiske merkelapper. (Foto: (Illustrasjon: UiO))

Bedre rustet

Forskerne analyserte det ferske navlestrengsblodet og skilte de ulike celletypene fra hverandre og deretter undersøkte de metyleringen i hver enkelt celletype.

Disse analysene ble deretter brukt som grunnlag for en sammenlikning med blodprøver fra de 1092 navlestrengene som var samlet i mor og barn-undersøkelsen, og et etablert datasett med informasjon om metylering i DNA fra blodet hos voksne menn. Denne sammenlikningen viste store – og signifikante – forskjeller.

– Hvis du finner ulik metylering i blodet hos to ulike nyfødte, er det vanskelig å vite om forskjellen skyldes medisinbruk eller noe annet. Det skyldes blant annet at forholdet mellom ulike celletyper kan variere. Men nå som vi har dette datasettet basert på blod fra navlestrenger, kan vi kontrollere for den variasjonen i fremtidige undersøkelser, sier Lyle.  

– Nå er vi bedre rustet til å finne de virkelige sammenhengene mellom medisinbruk via epigenetiske endringer og videre til utviklingsskader, sier Lyle.

– Ikke bruk for lite medisin!

– Det er i prinsippet positivt at gravide kvinner har en restriktiv holdning til bruk av smertestillende medisiner. Men hos noen har frykten for å skade fosteret gått for langt slik at de ikke engang tør å bruke nødvendig, trygg medisin. Det finnes flere smertestillende medisiner som det er helt greit å bruke i svangerskapet, sier professor Hedvig Nordeng ved Universitetet i Oslo. 

Det er viktig å huske på at det å unnlate å behandle, kan også være uheldig for mor og barn.

– Men når det gjelder en rekke legemidler, vet vi fortsatt ikke nok til å utelukke uheldige effekter på fosteret, hvilke barn som er spesielt sårbare for medisinpåvirkning og hvilke biologiske mekanismer som er involvert i utviklingsforstyrrelser. Det er derfor vi trenger så dypt ned i denne forskningen: Vi ønsker å frembringe kunnskap som kan fremme trygg medisinbruk i svangerskapet, sier Nordeng.

Referanser:

Kristina Gervin m.fl: Cell type specific DNA methylation in cord blood: a 450K-reference data set and cell count-based validation of estimated cell type composition. Epigenetics. August 2016.

Richelle Vlenterie m.fl: Neurodevelopmental problems at 18 months among children exposed to paracetamol in utero: a propensity score matched cohort study. International Journal of Epidemiology, August 2016.

Powered by Labrador CMS