Denne artikkelen er produsert og finansiert av Universitetet i Oslo - les mer.

Diabetesmedisinen Avandia vart trekt tilbake frå markandene Europa, USA og India.
Diabetesmedisinen Avandia vart trekt tilbake frå markandene Europa, USA og India.

Proteinet som fekk ein ny sjanse

Fleire legemiddel som regulerer korleis genar verkar på kroppen vart tekne av marknaden grunna biverknadane. Men forsking det siste tiåret opnar nye dører for eit spesielt protein .

Kjernereseptorar er ein klasse protein som spelar ei viktig rolle i korleis ulike genar kjem til uttrykk i ein organisme. Ei gruppe slike kjernereseptorar har det majestetiske namnet peroksisomproliferatoraktiverte reseptorar, til vanleg forkorta PPAR.

PPAR-proteina kjem i tre typar, PPARα, PPARβ/δ og PPARγ – som også er kalla PPAR-gamma, som det skal handla mest om her.

Kjernereseptorar regulerer korleis enkelte genar kjem til uttrykk ved å verke aktiverande eller undertrykkjande på sett av genar.

Ein kjernereseptor vert skrudd av eller på for målgenane sine når eit molekyl bind seg til ei bestemt lomme i reseptoren. Når molekyl bind seg til ein reseptor, kallar vi dei ligandar.

Auka risiko for hjarteinfarkt

– Ved å skreddarsy ligandar kan vi utvikla legemiddel som, via måten dei bind seg til kjernereseptorane på, endrar kva sett med genar som vert uttrykte i organismen, forklarar Åsmund Kaupang, postdoktor ved Farmasøytisk institutt på Universitetet i Oslo.

Doktorgradsarbeidet til Kaupang vart utført i den tverrfaglege forskingsgruppa MURES, Muscle Research at MN. Over lengre tid har dei arbeida med metabolske sjukdommar eller forstyrringar i stoffskifte og blant anna PPARβ/δ-reseptoren i muskelceller.

Fleire ligandar som bind seg til PPARγ har vore nytta som legemiddel. Eitt av desse var medisinen Avandia, som vart brukt mot diabetes type 2.

– Avandia gjorde i og for seg det han var meint å gjera, men det stoppa ikkje der. Etter kvart som legemiddelet vart knytt til auka risiko for mellom anna hjarteinfarkt, ødem og beinskøyrheit, vart løyvet for marknadsføring og sal trekt tilbake av kontrollinstansane for legemiddel i Europa, USA og India, fortel han.

– Eg trur at dei andre PPAR-proteina òg kan ha overraskande oppdagingar liggjande på lur, seier Åsmund Kaupang.
– Eg trur at dei andre PPAR-proteina òg kan ha overraskande oppdagingar liggjande på lur, seier Åsmund Kaupang.

Artikkel i Nature

Det kulminerte med verdas største medisinske erstatningssak, der giganten GlaxoSmithKline måtte betala 3 milliardar dollar fordi dei ikkje hadde informert godt nok om risikoen knytt til fleire legemiddel, deriblant Avandia.

Forskinga på legemiddel som nytta PPARγ turka inn. Avandia og ei rekkje andre legemiddel vart borte frå den europeiske marknaden.

Men i 2010 kom ein artikkel i tidsskriftet Nature som endra på det. Harvard-forskaren Jang Hyun Choi og kollegaar viste at PPARγ-ligandane sin effekt mot diabetes ikkje stamma frå den mekanismen ein til då hadde trudd.

Mindre sensitiv for insulin

Kaupang fortel at dei ligandane som skrur reseptorane på, kallast agonistar. Ligandane som skrur dei av, heiter antagonistar.

Fram til 2010 var det rådande synet at dei agonistiske eigenskapane til ligandane bidrog til at legemidla fungerte. Men så enkelt var det ikkje.

Choi og kollegaene viste at såkalla ikkje-agonistiske ligandar, som verken skrur reseptorane av eller på, kunne gje dei same positive effektane mot diabetes som dei agonistiske ligandane.

Men dei agonistiske forårsaka òg uttrykk av eit breiare gensett. Det gav grunn til å tru at det var her biverknadene stamma frå, sidan det var mindre selektivt.

Dei viste òg kva som var mekanismen bak dei antidiabetiske effektane til PPARγ-ligandane. Dei hemma påsetjinga av ei fosfatgruppe på PPARγ, ei hending som blant anna kan bli forårsaka av fedme og som gjer at kroppen vert mindre sensitiv for insulin.

Påsetjinga av fosfatgruppa på PPARγ er eit døme på det som heiter ein post-translasjonell modifikasjon (PTM). At slike modifikasjonar for PPAR-reseptorane utgjer ein mekanisme for regulering av genuttrykket, var kjent frå tidlegare.

Det ein derimot ikkje hadde sett for seg, var at ein kunne påverke desse modifikasjonane selektivt med skreddarsydde PPAR-ligandar.

– Funna til Choi og kollegaer, samt relaterte funn som vart publiserte av andre forskarar i åra som følgde, var av stor verdi for forståinga vår av desse kjernereseptorane. Dei representerte ei slags rehabilitering av PPARγ i legemiddelsamanheng, seier Kaupang.

Kaupang starta arbeidet med ein oversiktsartikkel medan han arbeidde med doktorgraden sin, men det vart fire andre artiklar som utgjorde avhandlinga hans.

Meir nyansert forståing

– Sjølv om eg i mellomtida har gått over til andre forskingsoppgåver, brukte eg tid på å finna eit format og ein utgjevar der innhaldet i denne artikkelen ville koma til sin rett. Dermed har det òg vore nødvendig med oppdateringar etter kvart som nye funn har vorte publisert, fortel han.

– Det har vore interessant å fylgja med på kor fort dette feltet etter kvart har utvikla seg. Og framleis kjem eg over artiklar der eg tenkjer at denne burde eg ha hatt med.

Håpet hans er at oversiktsartikkelen kan bidra til at denne nye, meir nyanserte forståinga av effektane av ikkje-agonistiske ligandar på PTMar òg kan bli anvendt i forskinga på dei to andre PPAR-typane, PPARα og PPARβ/δ.

Overraskande oppdagingar på lur

PPAR-typane vert uttrykte i ulike delar av kroppen. Kaupang meinar det er grunn til å tru at forskarar vil kunne lage ligandar som kan gi svært selektive effektar som forhåpentlegvis kan vere medisinsk gunstige.

– Men kva for sjukdommar framtidige PPAR-ligandar kan hjelpe mot, er det nærmast uråd å gjetta seg fram til. Sjukdommar som påverkar stoffskiftet står høgt på lista, men også dei som angrip levra, huda og hjernen, seier han.

– Det viser seg at PPARγ-ligandar, som i hovudsak har vore nytta til å betra stoffskiftet, òg har positive effektar ved den vanlegaste typen av multippel sklerose. Eg trur derfor at PPARα og PPARβ/δ òg kan ha overraskande oppdagingar liggjande på lur, seier Åsmund Kaupang.

Referansar:

Åsmund Kaupang & Trond Vidar Hansen: The PPAR Ω Pocket: Renewed Opportunities for Drug Development. PPAR Research, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/9657380

Åsmund Kaupang: Development of PPAR Modulators and Investigations on their Mode of Action. Avhandling, 2016.

Powered by Labrador CMS