En ny studie viser at medikamenter mot en type blodkreft kurerer kreftcellene innvendig ved at de stimuleres til å spise opp de kreftfremkallende komponentene.
Stig Ove Bøe og Anne Simonsen på hver sin side av Pauline Isakson. Sistnevnte er doktorgradsstipendiat i Simonsen forskningsgruppe. (Foto: Nikolai Engedal)
Akutt promyelocytisk leukemi, en type blodkreft, skyldes i høy grad at umodne blodceller ved en feil begynner å danne et kreftfremkallende protein ved navn PML-RARA.
Medikamentene retinsyre og arsentrioksid er svært effektive i behandling av denne type blodkreft, delvis ved at de stimulerer kreftcellene til å bryte ned PML-RARA.
Ny norsk forskning viser nå at nedbrytningen av dette kreftfremkallende proteinet involverer et cellulært maskineri for selvspising kalt ”autofagi” på fagspråket. Dette funnet kan bane veien for nye behandlingsformer mot kreft.
Selvspising
Arbeidet er resultatet av et samarbeid mellom forskningsgruppene til førsteamanuensis Anne Simonsen ved Institutt for medisinske basalfag ved Universitet i Oslo og forsker Stig Ove Bøe ved Institutt for medisinsk mikrobiologi ved Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet.
– Vi fant at selvspisingsmaskineriet, som vanligvis finnes i alle normale celler, var aktivt og bidro til å bryte ned PML-RARA i blodkreftcellene.
– Da vi tilsatte retinsyre og/eller arsentrioksid til cellene fant vi at dette førte til en ytterligere aktivering av autofagi, og vi tror nå at dette kan være en av hovedforklaringene på hvordan disse medikamentene kurerer pasienter med akutt promyelocytisk leukemi, sier Bøe og Simonsen.
Lærer av suksesshistorie
Akutt promyelocytisk leukemi var for bare noen få tiår siden en svært dødelig sykdom uten noe effektivt botemiddel.
I dag, etter at medikamentene retinsyre og arsentrioksid ble introdusert på 1980- og 1990-tallet, blir de fleste pasientene helt friske dersom de får rask behandling.
– Dette er definitivt en av de største suksesshistoriene noensinne når det gjelder forskning som har ledet til effektiv kreftbehandling, uttaler Bøe.
Han forklarer videre at det er svært sjeldent at man treffer så bra med en målrettet kreftbehandling, og at han tror man ikke helt har forstått hvorfor denne terapien er så effektiv som den er.
Enkel figur av en akutt promyelocytisk leukemicelle. Det kreftfremkallende fusjonsproteinet PML-RARA er fortrinnsvis lokalisert i cellekjernen, hvor det aktivt hemmer uttrykket av gener som er viktige for cellens normale utvikling mot å bli granulocytt (en type hvit blodcelle). Noe av PML-RARA kommer seg imidlertid på ukjent vis ut av cellekjernen og blir gjenkjent av cellens maskineri for selvspising (autofagi). Dette er trolig en mekanisme som motvirker cellens utvikling mot å bli en kreftcelle. Retinsyre og arsentrioksid stimulerer denne mekanismen ytterligere, og dette kan være en av hovedforklaringene på hvordan disse medikamentene kurerer pasienter med akutt promyelocytisk leukemi. Figur: Nikolai Engedal.
Derfor har han lenge vært overbevist om at det her må finnes noen generelle prinsipper vi kan lære av og som kan være overførbare til behandling av andre krefttyper.
– Nedbrytning av kreftfremkallende proteiner via autofagi, som vi nå har påvist i blodkreftceller, kan vise seg å være et terapeutisk konsept som lar seg overføre til andre kreftsykdommer, sier Bøe og Simonsen.
Selv om behandlingen er effektiv, er det fortsatt mye å hente i å forbedre dagens behandlingsregime, ikke minst med tanke på at pasienter som behandles med retinsyre også mottar kjemoterapi som kan være svært skadelig ikke bare for kreftcellene men også for de friske cellene i kroppen.
I tillegg forekommer det at pasienter med akutt promyelocytisk leukemi ikke blir fullstendig kurert av dagens behandling.
– Dette gjør det ekstra viktig å forstå de molekylære årsakssammenhengene bak denne sykdommen, slik at vi kan komme frem til ennå bedre behandlingsformer som kan føre til at flere overlever og at færre får bivirkninger av behandlingen, forklarer Simonsen.
Leukemicellene modnes og kureres
Annonse
Proteinet PML-RARA holder blodkreftcellene i en umoden tilstand ved å hemme uttrykket av mange gener som er kritiske for deres normale utvikling. Ved behandling med retinsyre blir mange av disse genene aktivert igjen.
Blodkreftcellene kommer seg da ut av den utviklingsmessige blindveien, hvorpå de modnes og slutter å oppføre seg som kreftceller.
– Resultatene våre viser at denne retinsyre-induserte modningsprosessen av blodkreftcellene involverer en aktivering av cellenes eget maskineri for selvspising, og vi tror derfor at retinsyre bidrar til å kurere pasienter med akutt promyelocytisk leukemi ved å stimulere selvspising av PML-RARA, forteller Anne Simonsen.
