Forskerne bak studien håper likevel at denne metoden på sikt kan benyttes på mennesker for å hindre alvorlig tap av muskelmasse.
– Mange millioner eldre verden over lider av sykdommen sarkopeni, som kjennetegnes av muskelsvinn. En stor andel er så skrøpelige at de ikke er i stand til å trene, sier NTNU-forsker Jose Bianco Moreira.
– Genterapi er den mest effektive metoden for å kunne gi disse menneskene de samme helsegevinstene man normalt får med fysisk trening, forteller Moreira, som har vært involvert i den nye forskningen.
Han er en del av Cardiac Exercise Research Group (CERG). Forskerne i denne gruppen ved NTNU studerer effekten av trening som medisin for å behandle hjerte- og livsstilsrelaterte sykdommer.
Målet er å finne optimale treningsmetoder som gjør at vanlige mennesker kan få og bevare god helse gjennom hele livet.
En gjennomsnittlig 80-åring har i årenes løp mistet over 30 prosent av muskelmassen.(Foto: Shutterstock/NTB)
Funksjon for muskeloppbygging
I den mest ukjente delen av arvematerialet vårt, fant forskerne en helt avgjørende RNA-tråd.
RNA er molekyler i cellen som påvirker produksjonen av proteiner og regulering av hvilke gener som slås av og på, såkalt genregulering. RNA likner arvestoffet DNA.
Ved hjelp av genterapi fikk forskerne genene til å lage mer av den muskeloppbyggende RNA-tråden.
Det gav imponerende effekter både hos mus og rundorm, og i eksperimenter med forløpere til muskelceller fra mennesker.
Genterapi med CRISPR
Forskningsartikkelen som er publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Science Translational Medicine, er et samarbeidsprosjekt mellom CERG og forskere i Sveits og Danmark.
I studien har forskerne benyttet genredigeringsmetoden CRISPR-Cas9 som har høstet nobelpris. Denne metoden innebærer at man tilfører kroppen enzymet Cas9 som finner veien fram til spesifikke gener og redigerer i dem. Dermed endres selve genet.
– Potensialet til CRISPR er tilnærmet grenseløst. Vi kan behandle sykdomstilstander én gang og pasientene slipper å ta en pille hver dag, sier Moreira.
Jakt på helsegevinst i mørkt DNA
Hovedutfordringen er å finne ut hvilket gen som må endres for å få den helseeffekten man er ute etter.
– Finner vi fram til de avgjørende genene og mekanismene, kan vi også begynne å utvikle mer effektive medisiner som simulerer effekten av trening. Mange av de molekylære mekanismene som gir treningseffekt, kan være skjult i den mørke delen av arvestoffet vårt, sier Martin Wohlwend ved NTNU.
DNA-et vårt inneholder oppskriften på å lage alle proteinene cellene våre har bruk for. Første ledd i proteinproduksjonen innebærer at en sekvens av DNA blir kopiert til RNA. Dette kalles transkripsjon. Denne RNA-tråden er en budbringer som gir cellene informasjon om hvordan et protein skal lages.
Annonse
Men 99 prosent av DNA-et vårt lager RNA-tråder som ikke koder for proteinsekvenser. Denne delen av arvematerialet omtaler Wohlwend som «mørkt DNA».
– RNA-tråder fra mørkt DNA kan gi viktige helseeffekter. Men det er veldig mye vi fortsatt ikke vet om denne delen av arvestoffet vårt, sier han.
Genredigeringsmetoden CRISPR-Cas9 innebærer at man tilfører kroppen et enzym (Cas9) som finner veien fram til spesifikke gener og redigerer i dem, og dermed endrer selve genet.(Illustrasjonsfoto: Panuwach / Shutterstock / NTB)
Oppdaget viktig trenings-gen
Styrketrening kan få genene våre til å øke produksjonen av RNA-tråder som hjelper kroppen med å bevare eller få mer muskelmasse. Og en av de aller viktigste av disse RNA-trådene heter Cytor.
– Vi oppdaget Cytor i det mørke arvestoffet i skjelettmuskelceller. Av alle gentranskriptene som endret nivå etter styrketrening, var det Cytor som økte aller mest, forteller Wohlwend.
Deretter lette forskergruppa seg fram til det området av DNA-tråden som står for produksjonen av Cytor. Det viste seg at mennesker med en spesifikk variant av dette genet, produserer mer Cytor enn de som har andre varianter av det samme genet.
Eldre som har den «gode genvarianten», er dessuten i stand til å gå raskere og lengre på en gangtest enn andre eldre.
– I tillegg så vi at Cytor-nivåene synker når vi blir eldre. Totalt sett gav alle disse funnene oss svært gode holdepunkter for å gå videre med mer grundige undersøkelser av Cytor-genet og hvordan det påvirker aldersrelatert muskelsvinn, sier Wohlwend.
Stimulerer vekst av eksplosive muskelceller
En gjennomsnittlig 80-åring har mistet over 30 prosent av muskelmassen hen hadde som ung. Dersom man ikke trener for å motvirke tap av muskelmasse, starter muskelsvinnet allerede i 30-årsalderen.
Kroppen har i hovedsak to ulike muskelfibertyper: de lange, utholdende type I-muskelfibrene og de raske, eksplosive type II-muskelfibrene.
Det er først og fremst type II-muskelfibrene som går tapt etter hvert som vi blir eldre.
Annonse
– Våre eksperimenter viser at Cytor bidrar til økt utvikling av nettopp type II-muskelfibre, sier Wohlwend.
Økte nivåer motvirket muskelsvinn
Neste steg for forskerne, var å se nærmere på hva som skjer når man bruker genterapi for å øke nivåene av Cytor.
Ved hjelp av CRISPR-Cas9-metoden økte forskerne produksjonen av Cytor både hos levende dyr og i forløpere til muskelceller fra eldre mennesker. Resultatene er svært lovende.
– I menneskecellene økte produksjonen av Cytor som følge av genterapien. Vi så også at dette stimulerte cellene til å promotere utvikling av raske type II-muskelfibre, sier Wohlwend.
Forsøk med mus bekreftet at genterapi ikke bare gir en teoretisk effekt på cellenivå, men faktisk kan gi bedre muskelfunksjon.
– Genterapi som økte Cytor-produksjonen i leggmuskulaturen til aldrende mus, gav musene økt muskelmasse, bedre gripestyrke i bakbeina og større løpskapasitet.
Da forskerne justerte ned Cytor-produksjonen hos unge mus, fikk derimot musene både svakere muskler og mer betennelse og celledød i muskulaturen.
– Dermed ser Cytor-genet ut til å være helt avgjørende for å kunne opprettholde normal muskelfunksjon, understreker forskeren.
Grunnlag for ny behandling av eldre
Til slutt klonet forskerne menneskelig Cytor inn i rundormen Caenorhabditis elegans. Målet var å se nærmere på hvordan menneskelig Cytor påvirker muskelfunksjonen og helsa i en levende organisme som eldes raskt.
Denne rundormen er et yndet forskningsobjekt blant forskere innen aldring fordi den bare blir noen få uker gammel. Den har ikke et eget gen med samme funksjon som Cytor.
Annonse
– Vi så at menneskelig Cytor forsinket aldringsprosessen til ormene på mange måter. Blant annet fikk de sterkere, mer funksjonelle muskler og beveget seg raskere enn ormer som ikke fikk samme behandling. De levde dessuten lenger, sier Wohlwend.
Det er naturlig nok en stund til det blir aktuelt å redigere i genene til mennesker på samme måte som i disse dyreeksperimentene. Men forskerne jobber nå med å utvikle genterapi som baserer seg på RNA.
– Alt i alt kan våre funn ha lagt grunnlaget for nye behandlingsmetoder mot muskelsvinn hos eldre, sier forsker Jose Bianco Moreira.
Referanse:
Martin Wohlwend mfl.: The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging. Science Translational Medicine, 2021. (Sammendrag) DOI: 10.1126/scitranslmed.abc7367
