Protein skaper vaksinekomplikasjoner

En internasjonal forskergruppe har funnet ut hvorfor enkelte lands BCG-vaksine kan føre til infeksjoner i benvevet hos nyfødte. Oppdagelsen kan gi bedre tuberkulosevaksiner i fremtiden.

Publisert
"Harald Wiker ved Gades institutt arbeider med vaksineutvikling. Her er kartlegging av proteinstrukturer viktig (Foto: Silje Gripsrud)"
"Harald Wiker ved Gades institutt arbeider med vaksineutvikling. Her er kartlegging av proteinstrukturer viktig (Foto: Silje Gripsrud)"

BCG-vaksinen er blitt karakterisert som en krøpling i ekspertkretser fordi den har gjennomgått så mange genetiske endringer siden den ble utviklet av Calmette og Guerin ved Pasteurinstituttet i Paris på 1920-tallet.

Noen av de landene som først mottok vaksiner fra dette instituttet opplevde en økning av benvevsinfeksjoner hos de vaksinerte babyene, men man har ikke visst hva som var årsaken.

Flere land har siden den tid skiftet type BCG-vaksine til den som er mest utbredt og uten slike komplikasjoner. Land som Russland, Brasil og Japan, som produserer vaksinen selv med utgangspunkt i samme stamme som den opprinnelige, har imidlertid fremdeles dette problemet.

Tuberkuløs ku

Tuberkulose hos mennesker skyldes infeksjon med bakterien Mycobacterium tuberculosis eller Mycobacterium bovis, og vaksinen består av levende svekkede bakterier (Bacille Calmette Guérin = BCG).

Utgangspunktet for BCG var en Mycobacterium bovis-stamme som var blitt isolert fra en tuberkuløs ku. Midt på 1990-tallet fant forskere ut at én av to hovedgrupper av vaksinen produserer store mengder av et overflateprotein (MPB83) som virker som et klistre på benvevsceller.

- Det ligner veldig mye på et klisterprotein som binder benvevscellene sammen, og derfor er det grunn til å tro at MPB83 bidrar til at BCG fester seg i benvevet, sier Harald Wiker ved Gades institutt.

Mutasjon

Han arbeider med vaksineutvikling og har med spesielle målemetoder bidratt til at årsaken til denne proteinproduksjonen er blitt kjent. Forskergruppen har nå funnet ut hvilken faktor som bestemmer hvor mye MPB83 bakteriene lager.

- Man har brukt mikromatrisemetoder som gjør det mulig å undersøke alle genene i bakterien. Det viser seg at faktoren kodes i et gen som ligger et helt annet sted i bakteriens arvemateriale og at det har oppstått en mutasjon i denne faktoren.

- Dette fører til at produksjonen av klistreproteinet MPB83 er blitt skrudd nesten helt av. Mutasjonen må ha skjedd på slutten av 1920-tallet, og de vaksinene som ble distribuert fra Pasteurinstituttet etter dette produserte derfor lite av klistreproteinet, sier Wiker.

Denne måneden blir funnet presentert i tidsskriftet Molecular Microbiology.

Skyldes en tilfeldighet

Årsaken til hvorfor den første BCG-vaksinen var høyprodusent av MPB83, mens man senere ikke fant spor etter det, er ukjent. Wiker tror ulikhetene kan skyldes at Pasteurinstituttet opererte med to forskjellige linjer og at forskerne på et tidspunkt avsluttet den første etter at den var blitt distribuert til en rekke land.

Det gikk så flere år før Pasteurinstituttet leverte ut BCG igjen til nye land. Da var det kun de muterte stammene med lav produksjon av MPB83 som kom herfra.

- I Sverige sluttet de med BCG-vaksinen på grunn av problemet med benvevsinfeksjoner. Her var det rundt 30 tilfeller per 100 000 vaksinerte. I Finland byttet de på et tidspunkt typen vaksine til den som er lavprodusent ved en ren tilfeldighet.

- I Tsjekkoslovakia var det omvendt. De hadde først den typen som produserte lite av MPB83, men tok etter hvert over den som russerne brukte, og fikk da det samme problemet, sier Wiker, som har mange historiske eksempler.

Ingen oversikt

Vanskeligere er det å si noe om hvorfor Russland, Japan og Brasil fremdeles bruker den typen som er høyprodusent av MPB83.

- Disse landene er svært stolte over vaksineproduksjonen sin, og de er lite villige til å innrømme at det kan være komplikasjoner med den. Det er heller ikke ført noen statistikk over benvevsinfeksjoner her, så de har ingen oversikt over problemet, sier Wiker og peker på at dette er et spørsmål for folkehelsen.

Jakter på ny tuberkulosevaksine

Foruten å ha en historisk interesse fordi klistreproteinet og mutasjonen gir en forklaring på infeksjonsproblemet som man har sett i en rekke land, kan identifiseringen av MPB83 også være viktig i forbindelse med utviklingen av nye tuberkulosevaksiner.

Sammen med malaria er tuberkulose den infeksjonssykdommen som tar flest liv. I år venter man å se ti millioner tilfeller av tuberkulose, og om lag tre millioner av disse vil dø.

Sykdommen er nesten utryddet blant nordmenn født i Norge, og derfor blir det stadig diskutert hvorvidt det er hensiktsmessig å vaksinere alle på ungdomstrinnet.

Ikke så effektiv

I mange land er det imidlertid en svært høy tuberkuloserisiko, og derfor blir alle barn født av foreldre fra disse områdene vaksinert like etter fødselen. I Norge brukes BCG-vaksinen som er lavprodusent av proteinet som kan føre til benvevsinfeksjoner.

- Selv om det er den BCG-vaksinen med minst bivirkninger som er mest utbredt, viser store studier at denne vaksinen ikke er så effektiv som man hadde håpet. I land rundt ekvator er det flere miljøbakterier som griper inn og forstyrrer effekten av vaksinen.

- Vi er derfor stadig på leting etter nye og bedre metoder, forteller Wiker og viser til at identifiseringen av proteiner er viktig i dette arbeidet.

Han samarbeider nå med en indisk forskergruppe ved Indian Institute of Technology og med midler fra Norad kartlegger de blant annet proteinstrukturer.

Siden MPB83 bidrar til at BCG fester seg til benvevet er det trolig også sentralt i spredningen av bakterien. Det vil si at det nok er gunstig å utvikle immunitet mot dette proteinet. En vaksine bestående av MPB83 eller andre enkeltkomponenter kan derfor vise seg å ha god effekt.