En mann med uforklarlig høy blodprosent (Hb) blir henvist til sykehuset i Namsos på slutten av 70-tallet.
Det viser seg at fire medlemmer i denne familien har samme tilstand.
Doktor Kjell Kanelønning ved Namsos Sykehus er legen som behandler denne familien. Han klør seg i hodet og sjekker mannen og familien grundig uten å finne årsaken.
– Normalt er disse Hb-verdiene mellom 12,5-17, mens her var det snakk om blodverdier omkring 20. Verdier som er langt over dopinggrensa, sier Anders Waage i dag.
Han er professor ved Institutt for Klinisk og molekylær medisin ved NTNU og kom inn i historien tidlig på 1990-tallet som behandlende lege ved St. Olavs Hospital.
Familien var verken dopet eller syk. Halvparten av familien var bare født sånn. Hva i all verden kunne tilstanden skyldes?
Flere fattet interesse for saken, blant andre Bernt Ly ved Rikshospitalet, og i 1983 skrev han og Kanelønning med flere en vitenskapelig artikkel om fenomenet.
– I dag kan vi se at alle sporene som ble fulgt den gangen, var blindspor, sier Waage, men på den tiden var det ikke mulighet for å sjekke mer. Metode for å gjøre det fantes rett og slett ikke.
En finsk skiløper skaper håp
Tiden går og vi tipper 1990-tallet. Da møter Anders Waage familien på Regionsykehuset i Trondheim, i dag St. Olavs Hospital.
– Fra nå av var det jeg som hadde oversikten over denne familien, sier Waage.
Nye prøver og utredninger blir gjort uten at de kommer nærmere svaret. Dette er da merkelig. Hva kan det være? spør forskerne seg om igjen.
Samtidig dukker en helt spesiell finsk skiløper opp i litteraturen. Han hadde vunnet flere gullmedaljer i både VM og OL.
Det spesielle med denne skiløperen var at han hadde påvist hemoglobin-nivå (Hb) på 22. Det måtte da være doping!
Men da de finske legene gransket familien til skiløperen, fant de ut at over 30 medlemmer hadde en Hb på over 20.
Takket være bedre metodikk oppdaget forskerne at den finske familien hadde en medfødt mutasjon i det som kalles EPO-reseptoren.
EPO er et protein som fører til økt produksjon av røde blodceller. Dette skjer ved at protein binder seg til en EPO-reseptorer på celler, som får dem til å utvikle seg til modne røde blodceller. Men hos den finske familien fungerte disse reseptorene annerledes. De reagerte som om det var et EPO-protein til stede, uten at det var det. Dette førte til overproduksjon av de røde blodlegemene og drev opp Hb-innholdet i blodet. En slik tilstand er medfødt og kalles familiær erytrocytose.
Dette er naturligvis ikke bevisst bloddoping selv om sluttresultatet med høy Hb er det samme.
Svaret på gåten?
For Anders Waages del betydde det at familien i Trøndelag kanskje kunne få svar på gåten.
– Vi kunne benytte de samme metodene som finnene hadde gjort, og i 1998 ble det skrevet en masteroppgave om dette. Studenten så på EPO-reseptorene i familien, for å finne ut om de hadde en lignende mutasjon som i Finland.
– Svaret var negativt. Vedkommende fant ingenting, og vi rykket tilbake til start, sier professor Anders Sundan som også var koblet på «blodmysteriet» og var ansvarlig for denne delen av undersøkelsen.
Lufta gitt litt ut av ballongen da, innrømmer Waage og Sundan. Den gangen var det heller ingen nye metoder å gå videre med. Siden dette ikke var en prekær situasjon for familien, og det var snakk om noen få individer, var det heller ikke noen som trykket på for å komme videre for enhver pris. Så hva mer kunne de gjøre enn å vente?
Verden rykker fremover
Verden feirer millenniumskiftet, og teknologiutviklingen skyter fart. I 2004 er Anders Waage på den årlige konferanse til «European Hematology Association». Der hører han professor Radek C. Skoda fra Universitetet i Basel.
Etterpå tar Waage kontakt med Skoda for å diskutere familien fra Trøndelag. Skoda fatter interesse for fenomenet, og kontakten var etablert.
De følgende årene blir det samlet inn flere opplysninger. Og ny informasjon og synspunkter utveksles mellom partene. Utover 2000-tallet blir både metodene, testene og analyseverktøyene bedre.
Og i 2008 kommer et gjennombrudd.
Det ble gjort en undersøkelse av mutasjoner i hele genomet, det vil si i alt DNA hos alle familiemedlemmene. Et begrenset område av genomet var identisk hos alle familiemedlemmene som var rammet. Dette området inneholder 250 gener som ble sekvensert.
– Til stor overraskelse ble det funnet en mutasjon i genet for EPO, forteller en entusiastisk Waage.
Alle familiemedlemmene med høy blodverdi hadde mutasjonen, mens ingen av de med normal blodverdi hadde mutasjonen. Pilen pekte på en feil i selve EPO-genet.
Mye vil ha mer
Etter dette funnet tok prosjektet en ny pause og kunne godt ha stanset opp.
– Vi kunne ha vært fornøyd med å ha funnet mutasjonen som var årsaken. En mutasjon i EPO-genet var tidligere helt ukjent som årsak til familiær erytrocytose, og et slikt nytt funn var interessant nok. Et spørsmål presset likevel på, sier Waage.
– En slik mutasjon forventes å gi nedsatt funksjon, og slett ikke økte Hb-verdier. Hvordan kunne dette henge sammen. Dette måtte vi finne en forklaring på. En mulig forklaring modnet langsomt, men det var vanskelig å bevise, igjen på grunn av manglende metoder.
Siste skrik
Men i 2016 plinget det i e-postkassa til Waage. Det er e-post fra Basel der dr. Skoda skriver: «I have good news for you».
Metoden som manglet hadde kommet som bestilt. Med siste skrik innen genteknologi, CRISPR, er det mulig å klippe og lime fritt i DNA-tråden og lage nye sammensetninger.
Det første som ble gjort, var at mutasjonen ble satt inn i en cellelinje som lager EPO – og ganske riktig, når mutasjonen ble satt inn produserte cellene ti ganger så mye av proteinet.
Det var ikke tvil om at forskerne hadde funnet riktig mutasjon. Det dreide seg ikke om et super-EPO, men om en feil som på en eller annen måte førte til at det ble produsert for mye av et normalt EPO.
Forskerne var likevel ikke helt fornøyde og ville helt til bunns i det kompliserte problemet.
– Det er ikke enkelt å forklare, men vi kan si at på grunn av mutasjonen blir det en programmeringsfeil, sier Sundan.
– Et av de produktene som lages på veien til EPO, blir endret og mer effektivt, noe som gjør at produksjonen av EPO øker. Og hvis det blir mer EPO, går produksjonen av røde blodlegemer opp, og vi får høyere Hb-verdier.
Drevet av nysgjerrighet
– Hele dette prosjektet er ganske unikt, sier Waage.
– Her snakker vi om «sakte forskning» hvor hvilefasene har vært lengre enn fasene med aktiv forskning, samtidig som vi ikke har gitt opp. Det har vært forskning over 35 år, drevet av nysgjerrighet. Etter hvert som vi har fått fire generasjoner og mange flere personer med forhøyet eller normal Hb-verdi, ble det enklere å finne en sammenheng med mutasjonen.
– Det viktigste er likevel teknologiutviklingen som har vært enorm i dette tidsrommet og som gjorde det mulig å vise at mutasjonen virkelig førte til forhøyet Hb.
Unik familie – sjelden biologi
– Vi kan undres om en slik undersøkelse har noen betydning utover den familien som har denne mutasjonen, kanskje den eneste i hele verden. Til det er det å si at funnet åpenbart har overføringsverdi og kan hjelpe til å forklare tilsvarende mutasjonsendringer ved andre sykdommer. Det er selvmotsigende at en mutasjon, i dette tilfellet bortfall av en base, fører til økt produksjon.
– Det er naturlig å tenke seg at det motsatte ville skje. Etter 25 år finner vi mutasjonen som er årsaken, og etter 35 år kan vi forklare hvorfor mutasjonen fører til økt produksjon av røde blodlegemer. Og underveis har vi vært innom en finsk skiløper som vi trodde kunne gi oss svaret. Dette har vært en interessant og spennende reise som til slutt ble belønnet, sier Anders Waage, som dermed kan avslutte forskningskapitlet blodmysteriet fra Trøndelag.
Ikke bedre fysisk form
For familien med denne mutasjonen fører ikke dette til sykdom. Det er mer en tilstand. Symptomene er litt hodepine, og behandlingen er god, gammeldags årelating. Og så snart de får tappet overskuddsblod føler de seg fine.
Andre med familiær erytrocytose har høyere risiko for blodpropp, men dette er ikke tilfelle i deres familie.
Men hva med den fysiske formen?
Nei, i dette tilfelle er det merkelig nok stor forskjell på om man er født sånn eller blitt sånn. Det er ikke tvil om at økning av Hb-nivået med ekstra tilskudd av EPO er svært effektivt for å øke formen. Hvis man derimot er født med høy produksjon av EPO og Hb som denne familien, får de dessverre ingenting ekstra på formen.
Referanse:
Zmajkovic, J. m.fl: A Gain-of-Function Mutation in EPO in Familial Erythrocytosis. The New England Journal of Medicine. (2018) DOI: 10.1056/NEJMoa1709064
