Bakgrunn: Hva er genterapi?

Man kan lett bli svimmel av begreper som genteknologi og DNA. Vi hører stadig om genterapi som kan redde oss fra skumle sykdommer, men vi hører også at det er lett å få til i teorien, langt vanskeligere i praksis. Hva er egentlig genterapi?

Published
"Forutsetning for suksessfull genterapi: DNA må tas opp av riktig celle. Inne i cellen må det frigjøres og gå inn i cellekjernen der det må aktiveres. Det egentlige medikamentet, proteinet, utfører jobben sin i cellen."
"Forutsetning for suksessfull genterapi: DNA må tas opp av riktig celle. Inne i cellen må det frigjøres og gå inn i cellekjernen der det må aktiveres. Det egentlige medikamentet, proteinet, utfører jobben sin i cellen."

Gener og genterapi

Gen kommer fra gresk og betyr “avle” eller “frembringe”. Det beskriver egentlig funksjonen ganske bra, fordi et gen er arveanlegg som styrer funksjonen til forskjellige celler.

Genterapi er derfor behandling av organismens arvestoff (DNA) for å styre proteinproduksjonen. På denne måten kan man reparere gener som ikke fungerer, fungerer på feil måte, eller tilføre viktige gener som av ulike grunner ikke eksisterer.

Adenovirus er en virustype som kan gi akutte infeksjoner i luftveiene, ofte med betennelse i halsmandlene, svelget og øyets slimhinner Virus som hører til denne gruppen kan fremkalle svulster hos dyr, f.eks. hamster, og de har derfor vært brukt som forskningsmodeller i kreftforskningen.
 

På begynnelsen av 1990-tallet trodde man at genterapi var vidunderkuren som skulle kurere alt fra arvelige sykdommer, kreft og hjerte- og karsykdommer til infeksjonssykdommer som HIV.

I 2002 har imidlertid genterapi kun helbredet immunsviktsykdommen X-SCID. Fire-fem barn er friske ett til to år etter at de fikk tilført et nytt gen da de var en-ni måneder gamle.

Genterapi er altså ikke rutinemessig i bruk for å kurere sykdommer. Klinisk bruk forutsetter nemlig effektiv og sikker levering av genene.

Lett i teorien?

Genterapi er enkelt i teorien: gener overføres til celler for å lage proteiner som erstatter ødelagte eller fraværende proteiner, eller de kan lage proteiner som aldri har vært der, men som har terapeutisk verdi. Eller for å si det på en annen måte: Vi tilfører et gen som kan produsere proteiner, og deretter kan disse nye proteinene kurere sykdommer.

Vanskelig i praksis

I praksis har bruk av genterapi vært langt vanskeligere. Selv om man ofte vet hvilke gener som er involvert i en sykdom, er det ikke rett frem å behandle sykdommen ved hjelp av genterapi.

Genene skal først tas opp av de riktige cellene - og helst bare der. Deretter skal de tas opp i cellekjernen hvor de skal aktiveres. Hvert av disse trinnene har vært en utfordring for de som utvikler teknikker for genterapi. For vellykket genterapi må hvert av trinnene fungere optimalt samtidig.

Menneskekroppen har utviklet seg over millioner av år og liker ikke å bli forandret. Cellene våre har mekanismer som nøye kontrollerer hvilke gener de vil aktivere og kroppen vår kan kvitte seg med celler som har aktivert ukjente gener. Kroppens eget forsvar er derfor godt rustet til å ta seg av det den mener er uønskede fremmedelementer.

Genoverføring med virus

Når nye gener skal inn i cellene våre trenger de et transportmiddel. Det vanligste frem til i dag har vært å bruke virus. Adeno-, adenoassosierte- og retrovirus er de mest brukte virustypene. Virus har et effektivt system for å infisere celler og få aktivert genene sine i cellene.

Det største problemet med bruk av virus er at behandlingen bare kan gis én gang, fordi immunforsvaret vårt reagerer på viruset. Det har vært et dødsfall i forbindelse med bruk av virus som transportmiddel og det har økt skepsisen til bruk av virus innen genterapien.

Genoverføring uten virus

På grunn av problemene ved bruk av virus, er det forsket mye for å finne transportmuligheter uten bruk av virus, såkalte ikke-virale transportmidler.

Det er for eksempel mulig å lage kunstige virus der en samling med gener og andre stoffer (polymerer) injiseres i blodbanen eller direkte i vevet. Dersom denne samlingen også er bundet til elementer som gjenkjennes av bestemte strukturer på celleoverflaten, kan samlingen med gener lettere styres mot bestemte celletyper.

En annen mulighet er å føre arvestoffet (DNA) direkte inn i de cellene man ønsker ved hjelp av fysisk overføring. Det er for eksempel mulig å bruke en elektrisk puls som lager små hull i cellene som genen kan gå gjennom, noe vi kaller elektroporering. Eventuelt kan man bruke genpistoler, der for eksempel gullpartikler dekket med DNA skytes inn i cellene.

Fordelen med disse ikke-virale teknikkene er at de ikke gir immunrespons ved at kroppens forsvar reagerer på virus. Derfor kan behandlingen gis flere ganger. Dessuten kan man ved fysisk genoverføring lett styre hvilke celler som får nye gener. Men de ikke-virale teknikkene klarer fortsatt ikke å levere gener til cellene like effektivt som virus.

Flere behandlingsmuligheter

Ex vivo genterapi: cellene som skal få nye gener tas ut av pasienten, får nye gener og settes tilbake i pasienten. De første genterapiforsøkene på mennesker i 1990 var av denne typen. Den hittil eneste sykdommen som er helbredet ved genterapi, X-SCID, er utført ved ex vivo genterapi på stamceller.

In vivo genterapi: genene gis i blodet og cellene tar de opp derfra.

In situ genterapi: en form for in vivo genterapi, men genene gis direkte i vevet, dermed har man bedre kontroll med hvilke celler som tar opp genene.

DNA-vaksiner

En form for genterapi som har stort potensiale er DNA-vaksiner. Her tilfører man nye gener for å få immunsystemet til å reagere på for eksempel mikrober eller kreftceller.

DNA-vaksiner har flere fordeler fremfor tradisjonelle vaksiner. Cellene lager selv proteinet, antigenet, som aktiverer immuncellene. Derfor vil proteinet kunne være til stede lenger enn om proteinet gis direkte. Dessuten kan de produseres billig.

Til kreftbehandling

De fleste kliniske genterapistudier som er gjort til i dag er gjort på kreft.

Kreft skyldes skader på arvestoffet som får cellene til å dele seg ukontrollert. Ofte trengs mellom fire og ti slike genskader for at en celle skal utvikle seg til en kreftcelle.

Konsekvensene av genskadene kan være at proteiner som fungerer som gasspedaler som forteller at cellen skal dele seg, alltid blir stående med gassen i bånn. Det kan være bremsepedal-proteiner som skal stoppe celledeling som ikke virker, eller det kan være problemer med proteinene som skal reparere skadet DNA.

Nettopp fordi kreftceller deler seg hyppigere enn andre celler, er det lettere å overføre nye gener til kreftcellene. Dessuten har kreftceller en karakteristisk overflate slik at det er lettere å styre genene mot kreftcellene. Forskerne har også laget spesialdesignede virus som kun formerer seg i kreftceller.

I teorien skulle det være mulig å tilføre gener som sørger for å erstatte de defekte funksjonene, for eksempel erstatte en ødelagt brems med en brems som virker. Dette er imidlertid ikke så lett i praksis fordi kreftceller som oftest har flere defekte gener. Det er nemlig vanskelig å vite eksakt hvilke gener som må rettes opp.

Det er derfor vanligere å gi gener som stimulerer immunsystemet til å gjenkjenne kreftcellene slik at de drepes. En annen strategi er å tilføre kreftcellene selvmordsgener. Disse genene lager proteiner som dreper kreftcellene.

Monogene sykdommer

Monogene sykdommer vil være lettere å korrigere enn kreft, fordi disse sykdommene er forårsaket av ett defekt gen. Her kan man tilføre et gen som erstatter funksjonen til det defekte genet, og dermed få normale celler. X-SCID er en monogen sykdom.

De kliniske genterapistudiene av blødersykdommen hemofili ser også ut til å være lovende. Cystisk fibrose er en annen monogen sykdom det forskes mye på i genterapisammenheng.

Ulovlig med genterapi på kjønnceller

Når vi snakker om genterapi mener vi som oftest terapi på såkalte somatiske celler, det vil si gen som ikke overføres til neste generasjon mennesker. Genterapi som utføres på kjønnsceller eller befruktede egg, derimot, såkalt kimbane genterapi, vil nedarves til neste generasjon, og denne formen for genterapi er derfor ikke tillatt i Norge.

Kilder

Rapport fra Sintef Unimed, 2000: “Gene therapy - status and potential in clinical medicine”: http://www.oslo.sintef.no/smm/Rapporter/Rapport7-00.pdf

Sammendrag av rapporten

Foredrag ved Det Norske Radiumhospital av dr. Lina Prasmickaite og professor dr. Ernst Wagner.