RNA er blitt et hett tema, for eksempel innen kreftforskning.
RNA er blitt et hett tema, for eksempel innen kreftforskning.

Forskere har oppdaget et nytt lag i livets genetiske kode

Cellene våre inneholder et hittil ukjent lag med informasjon. Et helt nytt nivå av regulering, som kanskje gjør oss mer tilpasningsdyktige. Eller syke, når systemet slår feil. Rydd scenen for epitranskriptomikken.

Publisert

Og nå som vi akkurat hadde vennet oss til epigenetikken!

For ikke mange år siden, begynte forskere å skjønne at genene våre, sirlig skrevet med kjemiske bokstaver i DNA-et, faktisk ikke er hugd i stein.

Selv om genene i seg selv ikke endrer seg, kan de likevel reguleres.

De slås av og på i takt med at vi utvikler oss. Endringene påvirkes av omgivelsene våre, slik at vi faktisk forandrer oss i løpet av livet. Og noen av disse reguleringene overføres til barna våre.

Billedlig sett kan man tenke seg at DNA-et vårt er oppskriftsboka over hvem og hvordan vi er, mens de epigenetiske reguleringene er notatene med blyant i margen.

Epigenetikken er altså et fascinerende lag av informasjon og regulering, over genene, som gjør oss i stand til å tilpasse oss nye omgivelser mye raskere enn ved vanlig evolusjon.

Men i det siste har forskere sett spor av noe mer.

Enda et lag.

Denne gangen handler det ikke om DNA, men om RNA, forteller professor Arne Klungland ved Universitetet i Oslo.

– Det er blitt en ekstrem interesse for dette feltet i løpet av de siste fem åra, sier Klungland, som selv leder en av de få forskningsgruppene i verden som har jobbet med dette lenge.

Kjemiske bokstaver i DNA-et

I lærebøker og populærvitenskap er det vanligvis DNA-et som får all oppmerksomheten.

DNA-et er en ufattelig lang dobbeltråd, satt sammen av milliarder såkalte nukleotider. Nukleotidene fungerer som en slags kjemiske bokstaver som all den genetiske informasjonen i arvestoffet vår er skrevet med.

Gener for alt fra øyenfarge til personlighet ligger som kapitler langs dobbelttråden. Rekka av bokstaver i genene våre, beskriver alle de ulike proteinene som kroppen trenger for å utføre instruksjonene som hvert gen inneholder.

For en oppskrift i seg selv blir verken til mat eller liv. Hvordan blir instruksjonene i DNA-et vårt satt ut i livet?

Det er her RNA-et kommer inn.

RNA setter oppskriften ut i livet

RNA er et lite molekyl som minner om DNA. Det har bare én tråd, men inneholder også en rekke av kjemiske bokstaver, som DNAet.

En type RNA-molekyl lages som en bit av DNA-molekylet. Som en slags huskelapp.

Når dette skjer, vil RNA-et åpne DNA-et slik at de to DNA-trådene splittes i et lite segment. Så dannes det et RNA-molekyl som inneholder oppskriften på et protein.

Etterpå tar RNA-et med seg denne kopien til deler av cellen som kan lage proteiner etter oppskriften på kopien. En undergruppe av RNA hjelper også til med å lage selve proteinet.

RNA-et åpner et lite segment av DNA-et, og danner en RNA-kopi av DNA-ets oppskrift på et protein. Så smetter RNA-kopien ut av cellekjernen til deler av cellen hvor proteinet kan lages.
RNA-et åpner et lite segment av DNA-et, og danner en RNA-kopi av DNA-ets oppskrift på et protein. Så smetter RNA-kopien ut av cellekjernen til deler av cellen hvor proteinet kan lages.

Så hvis DNA-et er en oppskriftsbok, kan man kanskje si at RNA er kokken som setter instruksjonene i boka ut i livet. Med notater fra margen og det hele.

I utgangspunktet har forskerne tenkt seg at RNA-et er en pliktoppfyllende, men litt kjedelig kokk. En som følger oppskriften til punkt og prikke.

Men i det siste har dette bildet begynt å slå sprekker. Det ser ut til å RNA-et driver med sine egne modifiseringer av DNA-ets oppskrifter.

Merkelapper i RNA-et

Det er flere tiår siden forskere først oppdaget at RNA-molekyler kan ha modifikasjoner – de har fått en slags kjemisk merkelapp festet til seg.

Men lenge fantes det ingen gode måter å undersøke disse endringene på RNA-et, eller kartlegge hvor vanlig de var og hvor de satt. Oppdagelsen ble mer eller mindre glemt.

I 2008 studerte imidlertid forskeren Chuan He fra University of Chicago noen typer enzymer, stoffer som kan klippe og lime i andre molekyler. Forskerne trodde akkurat disse enzymene kunne klippe bort epigenetiske merkelapper i DNA-et.

Men studiene viste at flere av enzymene ikke så ut til å virke på DNA-et. Særlig ett av dem: FTO.

På sporet av et nytt reguleringssystem?

Ulike varianter av genet for dette enzymet er koblet til fedme. FTO ser ut til å spille en svært viktig rolle i kroppen og vi klarer oss ikke uten det. Men det så altså ikke ut til å ha noen innvirkning på DNA-et.

Det var da tanken oppstod:

Kanskje det virker på RNA i stedet?

Og i så fall: Betydde det at merkelapper på RNA også kunne klippes bort? Altså, at modifiseringer på RNA-et kunne settes på og tas bort, akkurat slik epigenetiske merker kan skru gener av og på i DNA-et?

Hvis det skulle vise seg å stemme, kunne forskerne være på sporet av et helt ukjent reguleringssystem i cellene, i tillegg til epigenetikken.

Epitranskriptomikk

I 2011 publiserte He og kollegaene forsking som antydet at enzymet FTO faktisk kunne fjerne merkelapper fra RNAet.

Og et par år senere hadde flere forskergrupper funnet fram til teknikker for å kartlegge og undersøke en type RNA-modifisering, såkalt 6-metyladenin (m6A).

Tre ulike studier, inkludert en som Klungland var med på, gjorde det klart at endringen kunne skrus av og på.

M6A-merkelappene satt på spesifikke områder av RNA-et, og de så ut til å være viktige. Det å sette på og fjerne m6A på riktig tidspunkt så ut til å være helt nødvendig, for eksempel i fosterutvikling.

Etter hvert har stadig flere forskere begynt å tro at det faktisk finnes en epitranskriptomikk – altså en epigenetikk for RNA, som igjen påvirker hvordan informasjonen i DNA-et vårt brukes i praksis.

Mulighet til raske midlertidige endringer

– Jeg er overbevist om at det vil vise seg at dette er et viktig nivå av regulering av genuttrykk, sa Gideon Rechavi fra Sheba Medical Center til Science i 2019.

Arne Klungland ved Universitetet i Oslo leder en av forskningsgruppene i verden som har forsket lengst på RNA-modifisering.
Arne Klungland ved Universitetet i Oslo leder en av forskningsgruppene i verden som har forsket lengst på RNA-modifisering.

– Til sammen avdekker disse nye studiene et helt nytt nivå av regulering av genuttrykk, skrev Margarita Angelova og kollegaene hennes i Frontiers in Bioenginerering and Biotechnology i 2018.

Samtidig advarte forskerne: Foreløpig vet vi svært lite om hva disse modifikasjonene gjør.

I tillegg til m6A er det funnet rundt 150 andre endringer på RNA. Klungland kan bekrefte at vi mangler mye kunnskap, for eksempel om hva som styrer dem.

– Epigenetiske endringer av DNA er helt klart påvirket av miljøet, men vi vet ikke om det er slik med modifikasjoner i RNA, sier han.

– Jeg ville ikke bli overrasket om miljøet også var med å styre modifisering av RNA, men dette er vanskelig å studere.

I motsetning til DNA-et, er RNA-et i en celle flyktig. RNA-molekylene dannes og oppløses i ett kjør. Dermed er det mye vanskeligere å kartlegge dem for å finne ut hvordan de oppfører seg og hva som påvirker dem.

– Men det kan tenkes at modifikasjoner i RNA-et er en måte å lage raske, midlertidige endringer i hvordan genene uttrykkes, sier Klungland.

Kreft er et hett tema

Professoren er overbevist om at vi kommer til å se en rekke nye studier på epitranskriptomikk i de neste åra. Mange av dem kommer til å være grunnforskning som forteller oss mer om hvordan dette nyoppdagede reguleringssystemet virker.

Men vi kan også vente oss studier som knytter modifiseringer i RNA til sykdom.

– RNA og kreftutvikling er et hett tema, sier Klungland.

– Det finnes for eksempel dokumentasjon for at endringer i RNA kan hindre vekst i kreftsvulster.

Ulike bioteknologifirma har allerede startet arbeidet med å lete etter medisiner som kan påvirke reguleringa av RNA, men veien til virksom behandling er trolig lang.

Helt grunnleggende

Selv har Klungland og kollegaene hans nylig publisert forskning som viser at riktig modifiseringer i RNA-et er nødvendig for at DNA-et skal virke.

En spesiell m6A-modifikasjon trengs når RNA-et skal skille trådene i DNA-et og kopiere en oppskrift. Men det er like viktig at merkingen fjernes igjen etterpå. Hvis ikke kan DNA-et bli ødelagt.

Både mus og mennesker blir syke dersom de ikke får de riktige RNA-merkelappene tilsatt og fjernet til riktig tid.

– Det kan føre til både kreft og nevrodegenerativ sykdom, sier Klungland.

Da han og kollegaene gjorde et forsøk der modifikasjonene på RNA ikke ble lest som de skulle, viste det seg at ingen befruktede egg kunne utvikle seg til levende mus.

Det betyr at endringer i RNA-et er en helt grunnleggende funksjon i kroppen.

En fundamental mekanisme som vi altså ikke ante noe om bare for noen få år siden.