Denne artikkelen er produsert og finansiert av Universitetet i Oslo - les mer.

Bildet viser kjernene med rød kjernemembran og blått arvestoff. Når en celle deler seg skal kromosomene samle seg i en ny kjerne omgitt av en hinne. Noen ganger blir ett kromosom igjen og danner en egen liten kjerne, en såkalt mikrokjerne. Immunforsvaret fjerner disse. Men de kan også hope seg opp og er da forbundet med kreft.
Bildet viser kjernene med rød kjernemembran og blått arvestoff. Når en celle deler seg skal kromosomene samle seg i en ny kjerne omgitt av en hinne. Noen ganger blir ett kromosom igjen og danner en egen liten kjerne, en såkalt mikrokjerne. Immunforsvaret fjerner disse. Men de kan også hope seg opp og er da forbundet med kreft.

Cellenes overivrige vaktmestere kan øke risikoen for kreft

Norske forskere har funnet ut hvordan ødeleggende endringer i arvestoffet vårt oppstår. Dette kan føre til kreft.

Publisert

Alle celler i kroppen har en kjerne som inneholder genomet. Genomet er arvestoffet vårt.

Cellens kjerne er omgitt av en hinne som blir kalt kjernemembranen. Denne hinnen beskytter all genetisk informasjon på samme måte som en bymur i gamle dager beskyttet byens innbyggere.

I det siste har forskere forstått at trykk og krefter fra miljøet utenfor cellen kan forårsake skader på kjernemembranen.

– Hurtig reparasjon er nødvendig for å hindre skade på genomet. Et skadd genom kan føre til kreft, sier Coen Campsteijn, forskeren som har ledet studien.

I 2015 oppdaget forskerne i Oslo hvordan kjernemembranen blir reparert. ESCRT, et maskineri laget av proteiner, oppdager hull i kjernemembranen. Dette maskineriet setter seg sammen i små tråder som syr igjen hullene.

– Dersom prosessen ikke virker, har det skadelige effekter på arvestoffet. ESCRT blir derfor regnet som en vaktmester for genomet vårt, sier forsker Marina Vietri. Hun er også førsteforfatter av studien.

Men i den nye studien viste det seg at ESCRT-maskineriet slett ikke lever opp til sin rolle som vaktmester i små strukturer som kalles mikrokjerner.

Resultatene er nylig publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Nature Cell Biology.

– Dersom prosessen ikke virker, har det skadelige effekter på arvestoffet, sier forsker Marina Vietri, førsteforfatter av studien.
– Dersom prosessen ikke virker, har det skadelige effekter på arvestoffet, sier forsker Marina Vietri, førsteforfatter av studien.

Oppdagelse som gir fremskritt i kreftforskning

– Studien kan ha stor betydning for utvikling av kreftbehandling, sier Coen Campsteijn. I tillegg gir den grunnleggende biologisk innsikt.

Selv om sammenbrudd av mikrokjerner kan fremme kreftutvikling, prøver forskere i dag ut ny behandling som faktisk fører til at flere mikrokjerner dannes.

Dette blir gjort for å svekke kreftceller og for å vekke opp kroppens immunforsvar slik at det angriper celler inne kreftsvulsten.

– En detaljert oppklaring av mekanismene vil gjøre forskere og klinikere i stand til å skreddersy kreftbehandling.

Dette kan de få til ved å manipulere prosessen hvor membranet skal repareres på en måte som øker sjansene for at kreftpasienten skal overleve, sier Campsteijn.

– Studien kan ha stor betydning for utvikling av kreftbehandling, sier forskeren Coen Campsteijn.
– Studien kan ha stor betydning for utvikling av kreftbehandling, sier forskeren Coen Campsteijn.

Sammenbrudd i mikrokjerner kan føre til kreft

Når en celle deler seg skal den egentlig fordele kromosomene sine slik at hver celle får 23 par hver. Kromosomene skal så samle seg i en ny kjerne omgitt av en hinne. Men noen ganger blir ett kromosom igjen og danner en egen liten kjerne, en såkalt mikrokjerne.

– Dette skjer ganske ofte, og disse mikrokjernene blir som oftest raskt fjernet av immunforsvaret vårt, forklarer Marina Vietri.

Men noen ganger hoper mikrokjernene seg opp og dette har lenge vært forbundet med dårlig prognose når de blir funnet i celler fra pasienter med kreft.

Akkurat som sine storebrødre, cellekjernene, har mikrokjerner sin egen membran som beskytter deres arvestoff mot skade.

Uheldigvis er mikrokjernens membran mye svakere enn cellens kjernemembranen og blir nesten aldri reparert når den er skadet.

I stedet blir skade på mikrokjernens membrane etterfulgt av et sammenbrudd av membranen som fører til at kromosomet inne i mikrokjernen brekker opp i småbiter.

– Denne prosessen, som kalles kromotripse, har vist seg å være en drivkraft ved utvikling av kreft, sier han.

ESCRT, en vaktmester i kroppen som ikke lever opp til sin rolle

ESCRT er en gruppe proteiner som har som oppgave å binde seg sammen til trådbaserte strukturer. Disse syr sammen hull i cellemembraner.

Dette overvåkningsmaskineriet som forskerne har studert, er følsomt. Det kan sikre rask reparasjon, men kan også forårsake uhemmet aktivitet ved ødelagte mikrokjerner, med katastrofale konsekvenser for stabiliteten for et genom – hele arvematerialet i en organisme.

Forskernes funn: ESCRT-maskineriet er likevel ikke vaktmesteren som alltid klarer å rydde opp, i små strukturer som kalles mikrokjerner.

Overivrige vaktmestere i cellene gjør stor skade

Før visste vi ikke hva som forårsaker kollaps av mikrokjerner. Forskerne har nå avdekket at det er ESCRT som er ansvarlig for sammenbruddet i mikrokjerner. Enkeltdeler i ESCRT-maskineriet hoper seg opp i uforholdsmessig store mengder ved skader på mikrokjernens membran.

I stedet for å hjelpe til med reparasjon gjør denne opphopningen av ESCRT-proteiner at reparasjonen sporer av og fører til store endringer på overflaten av mikrokjernen.

– Vi kan sammenligne det med at vaktmesterne blir så ivrige i tjenesten sin at de presser seg for mange inn i et rom og ender opp med å skade det de faktisk skal beskytte, sier Campsteijn.

Disse forårsaker i sin tur strekkskader på kromosomet, som til slutt blir brutt opp i småbiter.

– Derfor, stikk i strid med jobben sin som vaktmester, gjør ESCRT-maskineriet faktisk skaden verre i mikrokjerner, Coen Campsteijn.

Forskingsprojektet er ledet av forsker Coen Campsteijn i samarbeid med forsker Marina Vietri fra forskergruppen til professor Harald Stenmark, og et internasjonalt team av forskere.

Prosjektet er støttet av Norges Forskningsråd, Helse Sør-Øst, Kreftforeningen og Radiumhospitalets legater.

Referanse:

Marina Vietri mfl: Unrestrained ESCRT-III drives micronuclear catastrophe and chromosome fragmentation. Nature Cell Biology, 2020. Sammendrag. Doi.org/10.1038/s41556-020-0537-5