Denne artikkelen er produsert og finansiert av Universitetet i Oslo - les mer.

Med klokka f.v.: Eva Maria Wenzel, Camilla Raiborg, Sebastian W. Schultz, Harald Stenmark, Andreas Carlson, Ingrid Kjos, Susanne Liese.
Med klokka f.v.: Eva Maria Wenzel, Camilla Raiborg, Sebastian W. Schultz, Harald Stenmark, Andreas Carlson, Ingrid Kjos, Susanne Liese.

Slik avslørte forskerne ukjent mekanisme i cellenes indre

Grunnforskning: Matematikerne visste lite om cellebiologi, og biologene strevde med matematikernes modeller. Sammen fant de ut noe helt nytt om cellenes membraner.

Biologiske membraner eller hinner er en forutsetning for alt liv på jorden, og er både mer kompliserte og mer utbredte enn mange aner.

Alle cellene i kroppen har for eksempel en ytre membran som blant annet sørger for å transportere næring inn og kvitte seg med avfallsstoffer.

Cellemembranene spiller også en viktig rolle i kommunikasjonen mellom celler, for å nevne noe.

Forskerne fant en smart mekanisme i cellen

Men det finnes et utall membraner også inne i cellen, og de er like viktige som den ytre.

Når de biologiske membranene er så livsviktige, er det naturligvis også viktig å forstå hvordan de fungerer.

Derfor begynte en gruppe matematikere og cellebiologer under ledelse av henholdsvis førsteamanuensis Andreas Carlson og professor Harald Stenmark, som også er kreftforsker, å samarbeide for fire år siden.

Lære om liten blære

De ville studere hvordan membraner til endosomer lager små innbuktninger som til slutt avsnøres og blir til fritt bevegelige dråper. De blir til det forskerne kaller vesikler inne i endosomet.

Et endosom er en membranavgrenset blære eller vesikkel inni en celle. Ordet vesikkel stammer fra det latinske vesicula, som betyr en liten blære.

Disse små blærene fungerer som små «pakker» som inneholder næring eller andre stoffer som cellene trenger eller vil kvitte seg med.

– Prosessen er helt essensiell for sunne celler. Dersom den ikke fungerer normalt kan det være et tegn på sykdom som kreft. Vi har oppdaget og dokumentert at vesiklene dannes med en veldig smart mekanisme i cellen, fordi den ikke krever tilførsel av energi, forteller Andreas Carlson.

De samarbeidende forskerne har også oppdaget flere nye detaljer i celle-mekanismen som forårsaker dannelsen av blærer eller vesikler.

De dokumenterte blant annet at denne blæredannelsen begynner med at spesielle protein-komplekser trenger seg sammen rundt det stedet som skal bli til en vesikkel.

Det finnes flere varianter av disse endosomale sorteringskompleksene (ESCRT), som de heter på fagspråket.

Forskerne fant i tillegg ut at vesikkel-dannelsen kan fungere helt fint uten det protein-komplekset som tidligere ble antatt å sitte i førersetet.

Dette har ingen visst før. Den vitenskapelige artikkelen om mekanismen ble nylig publisert i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

Utgangspunktet for samarbeidet mellom cellebiologene og matematikerne er slike bilder av en gruppe med celler, tatt med et fluorescensmikroskop. Cellekjernene som inneholder arvematerialet er vist i hvitt, mens de fargede strukturene inne i cellene er små endosomer som alle er omsluttet av hver sin membran.
Utgangspunktet for samarbeidet mellom cellebiologene og matematikerne er slike bilder av en gruppe med celler, tatt med et fluorescensmikroskop. Cellekjernene som inneholder arvematerialet er vist i hvitt, mens de fargede strukturene inne i cellene er små endosomer som alle er omsluttet av hver sin membran.

Membranens mekanismer

Du skal helst være både cellebiolog og matematiker for å forstå noe særlig av den vitenskapelige artikkelen, men utgangspunktet er at cellene har en opptaksmekanisme som heter clathrin-mediert endocytose (CME).

Clathrin er et protein som finnes i cellenes membraner, og endocytose er en mekanisme for opptak av materialer i cellene.

Ved endocytose danner membranen en innbuktning som avsnøres og blir til en liten blære. Blæren blir slik tatt inn i cellen – hvor den blir til et endosom.

Endosomer har ulike funksjoner: De sørger for at molekyler kommer tilbake til celleoverflaten, hvor de blir brukt om igjen. De sorterer utslitte proteiner som avfallsstoff som blir pakket inn i en bitte liten blære som ender opp på innsiden av endosomet.

Begge oppgavene er avhengige av at membraner bøyer seg.

Interessant for kreftforskere

Professor Harald Stenmark forteller at membranstudiene er svært interessante for kreftforskere. Blærene, vesiklene, er med på nedregulering og degradering av mottakerne som stimulerer cellenes vekst.

Han forklarer: Mottakerne er som antenner på cellenes overflate og spiller en rolle i cellenes kommunikasjon. For mange mottakere kan gi for sterke vekstsignaler – og det kan igjen forårsake tumorer.

– Vesiklene som er studert i dette prosjektet, er med på å regulere antallet reseptorer på cellens utside. Dette skjer ved at reseptorene tas inn i cellens endosomer ved hjelp av endocytose og destrueres. Hvis dette ikke skjer på normal måte, kan det utløse tumorer, forklarer Stenmark.

Det øverste bildet viser en matematisk modell av en membran som folder seg innover, mens det nederste bildet er et tilsvarende elektronmikroskop-fotografi av en reell membran. Gulfargen i modellen representerer protein-komplekser som trenger seg sammen rundt det stedet som skal bli til en vesikkel.
Det øverste bildet viser en matematisk modell av en membran som folder seg innover, mens det nederste bildet er et tilsvarende elektronmikroskop-fotografi av en reell membran. Gulfargen i modellen representerer protein-komplekser som trenger seg sammen rundt det stedet som skal bli til en vesikkel.

Tverrfaglighet skapte ny innsikt

Andreas Carlson har lenge vært interessert i å bruke matematiske metoder til å undersøke biologiske fenomener. Da han kom til Universitetet i Oslo i 2015 og så etter samarbeidspartnere, var kreftforskeren Harald Stenmark en av de første som svarte.

Ledelsen ved universitetet satset samtidig på tverrfaglige forskningsgrupper for å få forskere til å løse problemer i felleskap.

– Jeg holdt en presentasjon for Stenmarks forskningsgruppe og argumenterte for at matematikk er viktig i biologien.

Utsnitt av utsnittet: Det store bildet viser en gruppe med celler. Membranen som omslutter hver celle er markert med en blå linje. Kvadratet nederst til høyre zoomer inn på en gruppe endosomer. Rektangelet markerer en endosom-membran.
Utsnitt av utsnittet: Det store bildet viser en gruppe med celler. Membranen som omslutter hver celle er markert med en blå linje. Kvadratet nederst til høyre zoomer inn på en gruppe endosomer. Rektangelet markerer en endosom-membran.

Cellemembraner kan beskrives med likninger

Cellebiologene visste at matematiske likninger kan brukes til å beskrive grafer eller kurver.

De visste for eksempel at både membranene og vesiklene som dannes under membranenes endocytose og eksocytose har former som kan beskrives med matematiske likninger.

– Vi kunne altså skrive en matematisk likning som representerte membranen og så undersøkte vi hva som skulle til for å endre formen på likningen slik at det ble en utposning, forteller Andreas Carlson.

– Og så kunne vi gjennomføre eksperimenter på grunnlag av den matematiske modellen, for å sjekke om modellens prediksjoner var korrekte. Slik fant vi fram til mekanismen som fører til at membranen bøyer seg, forteller Susanne Liese. Hun er postdoktor i matematikk ved UiO, med en doktorgrad i biofysikk fra Freie Universität Berlin.

De livsviktige membranene

De biologiske membranene skal være halvgjennomtrengelige, det vil si at de slipper igjennom noen stoffer mens andre stoffer blir stengt ute – eller inne. De har altså en helt annen funksjon enn membranene som ligger under flisene på badegulv som skal være helt tette.

Alle de små organcellene inne i cellen, som mitokondriene, endosomene og golgiapparatet, består i stor grad av membraner.

Mitokondriene er cellens kraftverk, endosomene frakter stoffer i cellen, og golgiapparatet transporterer nylagede proteiner som kroppen skal bruke. Det formelig kryr av membraner i cytoplasmaet.

Referanser:

Susanne Liese mfl.: Protein Crowding Mediates Membrane Remodeling in Upstream ESCRT-induced Formation of Intraluminal Vesicles. PNAS, 2020. Doi.org/10.1073/pnas.2014228117

Eva Maria Wenzel mfl.: Concerted ESCRT and clathrin recruitment waves define the timing and morphology of intraluminal vesicle formation. Nature Communications, 2018. Doi.org/10.1038/s41467-018-05345-8

Powered by Labrador CMS