For å avsløre brystkreft så tidlig som mulig, har forskere nettopp tatt i bruk topologi, som er et av de mest teoretiske feltene i matematikkens verden.

Målet er å bruke matematikken til å skille ulike typer brystkreft fra hverandre, slik at behandlingen kan spesialtilpasses enda mer enn i dag.

– Vi ønsker å forstå hvorfor tumorer (kreftsvulster) dannes og utvikler seg. Vi vil også se på samspillet mellom tumoren og de friske cellene og beregne faren for metastase (spredning), forteller professor Ole Christian Lingjærde ved Biomedisinsk forskningsgruppe på Institutt for informatikk ved Universitetet i Oslo.

Lingjærde bruker tunge simuleringer og statistiske beregninger i jakten på hvilke gener som fører til kreft.

Han har i en årrekke jobbet tett sammen med professorene Vessela Kristensen og Anne-Lise Børresen Dale ved Institutt for kreftforskning på Radiumhospitalet, som er en del av Oslo universitetssykehus.

For noen år siden var mange kreftforskere opptatt av hva som skjedde på et mikroskopisk nivå, ved å se på funksjonen til ett og ett gen i en kreftcelle. Nå har metodene blitt så gode at kreftforskerne kan studere de globale sammenhengene, som hvordan genene snakker sammen.

– Dette kan gi en ny og dyp innsikt i hva som skjer i en kreftcelle, sier Lingjærde.

Komplekst knappemaskineri

For å sammenligne kreftceller med friske celler, er det ikke nok å sammenligne gener. Genene til kreftceller og friske celler kan være like. Det er derfor også nødvendig å sammenligne genuttrykkene, det vil si hvilke gener som er av og på.

Disse av- og på-knappene kan være annerledes skrudd på i kreftceller enn i friskt vev. Genene kan også være forskjellig skrudd på i ulike kreftvarianter. Det kan til og med være forskjeller innen samme krefttype.

– Et eksempel er at både gen A og gen B må være slått på i en kreftcelle, mens hver av dem, isolert sett, er ufarlig, sier Lingjærde.

Med tanke på at det humane genomet inneholder vel 20 000 gener, er det en stor oppgave å forstå samspillet mellom alle genene og av- og på-knappene i en enkelt kreftcelle.

Sammenligner kreftprøver

De siste årene har mange forskere studert hvilke gener som er aktive og inaktive under ulike forhold i friske og syke celler. Et av målene har vært å finne hvilke gener som bidrar mest til å gjøre om en frisk celle til en kreftcelle.

Aktive gener produserer RNA (kopier av DNA), som igjen blir til proteiner. Disse proteinene utfører enten oppgaver i cellen, eller de blir sluppet ut av cellen for å kommunisere med andre celler. De genene som ikke blir avlest, produserer ikke RNA.

Forskerne har celleprøver fra brystet til hundre brystkreftpasienter. Fra hver av de hundre forsøkspersonene får de 40 000 RNA-målinger fra ulike gener. Dataene samles i en svær matrise med hundre ganger 40 000 målepunkter.

De har også brystcelleprøver av hundre friske pasienter.

Frem til i dag har de sammenlignet de to datasettene med konvensjonelle, statistiske metoder.

– Samspillet mellom genene er såpass komplisert at man ikke nødvendigvis fanger opp de større sammenhengene ved å teste om hvert enkelt gen er ulikt uttrykt i friske og syke celler.

– Spørsmålet vårt er om det finnes overordnete strukturer i genuttrykket som ikke blir oppdaget med konvensjonelle statistiske metoder, sier stipendiat Vilde Drageset Haakensen ved Institutt for kreftforskning.

Matematisk drahjelp

Håpet er at matematikerme kan hjelpe dem videre.

Sammen med Haakensen og Børresen Dale har Lingjærde innledet samarbeid med matematikkprofessor Nils Andreas Baas ved NTNU i Trondheim. Han er en av Norges fremste eksperter i topologi.

Topologi er en meget teoretisk del i matematikken som brukes til å beskrive egenskaper til abstrakte rom.

– Med de nye topologiske metodene ønsker vi å finne den overordnete strukturen uten å teste om hvert gen er aktivt eller inaktivt.

Abstrakt punktsky

Matematikerne oppfatter de enorme datasettene som en samling punkter, som ligger hulter til bulter. Det kalles en punktsky. Omformingen av punktskyen til et topologisk rom er ikke triviell.

Ved å bruke topologi kan man finne en abstrakt sammenligning av punktskyene til kreftceller og normalt vev.

I det topologiske rommet er det mulig å gi en romlig beskrivelse av datasettet i svært mange dimensjoner. Matematikerne har et svært avslappet forhold til dette.

Mens en prikk er nulldimensjonal, en linje er endimensjonal, en flate er todimensjonal og et volum er tredimensjonalt, har matematikerne ingen begrensninger på antall dimensjoner.

Topologisk sett er dagens statistiske metode faktisk bare nulldimensjonal. Det er derfor mulig å hente ut mye mer informasjon ved å betrakte datasettet i høyere dimensjoner.

– Vi håper nå å få tak i mye informasjon som vi ikke har kunnet få frem tidligere. Da kan vi få mer ut av dataene, sier Baas.

Like deigklumper

Den topologiske beskrivelsen av datasettet kan sammenlignes med en deigklump. Noen kaller fenomenet for gummigeometri. Selv om deigen knas, blir den hele tiden topologisk lik, såfremt antall hull i deigen holdes konstant.

I den topologiske verden er det intet skille mellom en smultring og en kaffekopp med hank. Begge har bare ett gjennomgående hull. Det er mulig å kna dem begge til å bli identiske.

Derimot er det ikke mulig å kna en smultring til en dobbeltsmultring uten å rive opp formen. En dobbeltsmultring har dobbelt så mange hull som en vanlig smultring. De er derfor topologisk sett forskjellige.

Poenget er at topologien kan gi en romlig beskrivelse av både tumoren og de friske cellene.

– I overført betydning kan det kanskje tenkes at tumoren er en dobbeltsmultring og de friske cellene en vanlig smultring, påpeker Lingjærde.

Ulike strekkoder

Den topologiske, abstrakte beskrivelsen av datasettet, som kan bestå av mange dimensjoner og mange hull, kan gjøres med en strekkode. Matematisk er strekkoden en opptelling av antall hull i hver dimensjon.

– Vi ser for oss at hullene i de topologiske formene kan beskrive hvilke gener som er slått av og på, sier Lingjærde.

Den topologiske beskrivelsen vil dessuten gjøre det mulig å se på hvilke gener som snakker sammen i kreftcellen, og til å identifisere ulike kreftvarianter.

– Strekkoden beskriver hvor sterkt de enkelte genene uttrykker seg. Hvis vi har ulike strekkoder, kan vi anta at det er ulike typer kreft. Det er indikasjoner på at dette er en fruktbar måte å tenke på, men dette er nytt og på forsøksstadiet.

– Hele poenget er at vi da kan bruke en stor og dyp matematisk verktøykasse med en mengde velkjente teknikker, når vi skal studere disse topologiske rommene, sier Baas.

Amerikansk interesse

Det norske teamet samarbeider med en av verdens fremste molekylærbiologer, professor Arnold Levine ved The Institute for Advanced Study i Princeton, og topologen, professor Gunnar Carlsson ved Stanford University. Carlsson har utviklet en rekke nye topologiske teknikker for å analysere store datamengder.

– Begge disse professorene er interessert i de norske dataene. Takket være et godt og organisert helsesystem har Norge meget gode helsedata. Det er mye vanskeligere å sanke disse dataene i USA, sier Baas.

Gunnar Carlssons gruppe har utviklet en ny metode der man kan omforme brystkreftdata direkte fra en punktsky til et topologisk rom.

– De har anvendt denne metoden for brystkreftdata. Det synes å gi veldig gode resultater, som trolig kan skille en rekke kreftformer. Hvis dette går som forventet, kan det få betydning for klinisk behandling og avgjøre hvilken cellegift man skal bruke, forteller Baas.

Et steg på veien

– Når vi har bestemt den matematiske strukturen, må vi gjennomføre meget tunge beregninger. Det er et omfattende arbeid. Vi håper på de første resultatene om to til tre år, sier Lingjærde.

Haakensen påpeker at dette bare er et lite steg på veien.

– Vi legger en liten brikke i det store kreftpuslespillet. Kanskje kan arbeidet vårt være ett av mange bidrag til en fremtidig blodprøve som kan brukes til å stille kreftdiagnoser allerede før kreftsvulsten er synlig i mammografi, sier Haakensen.