Tilbakefall av livmorhalskreft

Nye biomarkører er under uttesting for å finne ut hvilke pasienter som trenger en alternativ eller mer aggressiv behandling.

Publisert
 (Foto: (Illustrasjon: iStockphoto))
(Foto: (Illustrasjon: iStockphoto))

Livmorhalskreft er den tredje vanligste kreftformen i verden for kvinner, hvor 80 prosent av tilfellene er i u-land uten masseundersøkelsesprogram.

I Norge har vi derimot et slikt program og det er i underkant av 300 kvinner som får påvist denne kreftformen hvert år.

Forstadier til livmorhalskreft og krefttilfeller som oppdages tidlig, kan som regel behandles kun med kirurgi og pasientene friskmeldes. Svulster som oppdages seint må derimot ofte behandles med cellegift og strålebehandling.

Hos noen pasienter kommer kreftsvulsten tilbake selv etter strålebehandling, men per i dag kan ikke legene forutsi hvem disse pasientene er. Derfor dør en tredjedel av norske pasienter av sykdommen, og nesten halvparten på verdensbasis.

- Vi har derfor konsentrert oss om å utvikle to ulike metoder som kan identifisere de pasientene som får tilbakefall ved hjelp av biomarkører, forteller forsker Heidi Lyng ved Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.

En biomarkør, eller biologisk markør, er en indikator for en endring i uttrykket eller tilstanden av en biologisk prosess.

Biomarkøren samsvarer med risiko eller progresjon av en sykdom, eller med mottakelighet av sykdommen til en gitt behandling.

Reseptor som biomarkør

I den første metoden har Lyng utnyttet en reseptor, en mottaker av signaler på celleoverflaten, som heter EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

Denne reseptoren er velkjent i kreftforskningen da den ofte forekommer i unaturlig store mengder som fører til overstimulering av celleveksten. Derfor utføres det for tiden kliniske forsøk for å se om man kan hemme EGFR i pasienter med livmorhalskreft.

Antistoffer, forkortet Ab, er små molekyler som binder seg til bestemte områder på spesifikke proteiner. ECD Ab binder seg til et område av EGFR som er utenfor cellen og som fins hos både den korte og den lange versjonen av EGFR. ICD Ab binder seg til et område av proteinet som er på innsiden av cellen og som bare fins hos den lange versjonen av EGFR. Hvis vevsprøven bare viser positiv farging med ECD Ab og ikke ICD Ab, betyr det at svulsten bare lager den korte varianten av EGFR. (Foto: (Figur: Bjørg Mikalsen))
Antistoffer, forkortet Ab, er små molekyler som binder seg til bestemte områder på spesifikke proteiner. ECD Ab binder seg til et område av EGFR som er utenfor cellen og som fins hos både den korte og den lange versjonen av EGFR. ICD Ab binder seg til et område av proteinet som er på innsiden av cellen og som bare fins hos den lange versjonen av EGFR. Hvis vevsprøven bare viser positiv farging med ECD Ab og ikke ICD Ab, betyr det at svulsten bare lager den korte varianten av EGFR. (Foto: (Figur: Bjørg Mikalsen))

Men studier som har sammenlignet proteinnivået av reseptoren med sykdomsutvikling har foreløpig gitt varierende resultater.

- Vi tror dette skyldes at det finnes flere varianter av EGFR-proteinet, sier Cathinka Halle som er postdoktor i forskningsgruppen til Lyng.

Per i dag kjenner forskerne til fem varianter av EGFR. Det fins en lang og tre korte varianter, i tillegg til en variant som hele tiden er aktivert. Vanligvis er en reseptor bare aktivert når den har mottatt en stimulus fra et spesifikt molekyl utenfor cellen som kalles en ligand.

For EGFR er dette et protein som stimulerer vekst. Det vil variere fra celle til celle hvor mye de lager av de forskjellige EGFR variantene.

- Tidligere studier har sett på det totale proteinnivået av alle EGFR variantene, mens vi har skilt mellom den lange og de korte variantene, forteller Halle.

Dermed oppdaget Halle og Lyng at de pasientene som hadde de korte variantene av EGFR på overflaten av kreftcellene hadde en dårligere prognose etter strålebehandling enn de andre pasientene.

Forsker Heidi Lyng ved Institutt for kreftforskning, OUS. (Foto: Privat)
Forsker Heidi Lyng ved Institutt for kreftforskning, OUS. (Foto: Privat)

Dette gjaldt kun blant pasienter som ikke hadde spredning til lymfeknuter.

- EGFR kan derfor brukes som en biomarkør for å plukke ut de pasientene som trenger et annet behandlingsregime, for eksempel mer aggressiv strålebehandling, påpeker Halle.

- I tillegg er dette viktig informasjon for den videre utviklingen av EGFR som et terapeutisk mål, tilføyer Lyng.

MR som biomarkør

I den andre metoden har gruppen utnyttet magnetisk resonans (MR) teknologi for å lage bilder av svulstene. En kontrastvæske blir først injisert i blodbanen og så bruker man en MR-maskin for å måle hvor mye av kontrastvæsken som blir tatt opp av kreftsvulsten.

Tidligere studier har vist at forskjeller i MR-bildene kan si noe om oksygennivået i svulsten på bakgrunn av sammenligninger med andre mer invasive målemetoder.

Figuren viser vevsprøver fra to pasienter som er farget for EGFR. Det øverste panelet viser at svulstene lager EGFR (brun farge). Det nederste panelet viser at pasient 1 bare lager den korte versjonen (ingen farge) mens pasient 2 også lager den lange versjonen (brun farge). (Foto: (Figur: Cathinka Halle))
Figuren viser vevsprøver fra to pasienter som er farget for EGFR. Det øverste panelet viser at svulstene lager EGFR (brun farge). Det nederste panelet viser at pasient 1 bare lager den korte versjonen (ingen farge) mens pasient 2 også lager den lange versjonen (brun farge). (Foto: (Figur: Cathinka Halle))

Et lavt oksygennivå (hypoksi) antyder at svulsten er mer aggressiv, noe som også har vært vist i andre eksperimentelle studier ved Radiumhospitalet.

- Vi ønsket å bekrefte disse observasjonene ved å undersøke hvilke gener som er uttrykt under hypoksi, forteller Lyng.

Først undersøkte forskerne hvilke gener som blir uttrykt i kreftceller fra livmorhalsen som vokser under hypoksi i laboratoriet, og sammenlignet dette med kreftceller som vokste under et normalt oksygennivå.

De kunne da lage en genprofil som kan forutsi hypoksi. Deretter undersøkte de hvilke gener som er uttrykt i svulster fra pasienter med livmorhalskreft.

Postdoktor Cathinka Halle ved Institutt for kreftforskning, OUS. (Foto: Privat)
Postdoktor Cathinka Halle ved Institutt for kreftforskning, OUS. (Foto: Privat)

- Når vi sammenlignet MR-bildene med genuttrykket, fant vi at svulstene med MR bilder som antyder hypoksi også hadde en genprofil som tyder på hypoksi.

- Vi fikk da bekreftet at MR-bildene virkelig sier noe om hva som foregår inne i svulsten, sier Halle.

Pasientene med et MR-bilde og genprofil som tydet på hypoksi, hadde dårligere prognose etter cellegift og strålebehandling enn de andre pasientene, slik som antatt.

- Vi har nå to uavhengige metoder som begge kan identifisere de pasientene som trenger en alternativ eller mer aggressiv behandling, men MR metoden er den minst invasive siden man ikke trenger å ta en vevsprøve fra svulsten, sier Lyng.

- Nå som det er kommet en vaksine mot Humant Papillomavirus (HPV), viruset som kan forårsake livmorhalskreft, håper vi at det i de kommende generasjoner blir færre tilfeller av livmorhalskreft.

- Men frem til da håper vi at vår metodikk vil bli tatt i bruk i klinikken slik at flere liv kan reddes, avslutter Lyng.

Referanser:

Halle m.fl.: Hypoxia-induced gene expression in chemoradioresistant cervical cancer revealed by dynamic contrast enhanced MRI, Cancer Research, 2012 Aug 13, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1085.

Halle m.fl.: Membranous expression of ectodomain isoforms of the epidermal growth factor receptor predicts outcome after chemoradiotherapy of lymph node-negative cervical cancer, Clinical Cancer Research 2011 Aug 15;17(16):5501-12, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0297.