Oppdagelsen karakteriseres som en milepæl innen genomforskningen, og presenteres i siste nummer av tidsskriftet Nature av en forskergruppe ved Rikshospitalet og Universitetet i Oslo.

Funnene løser en gåte som har fått forskere verden over til å klø seg i hodet i 20 år.

Parallell publisering

Forsker Pål Ø. Falnes ved Mikrobiologisk institutt har vært den sentrale personen innenfor prosjektet, som er støttet av Norges forskningsråd og Den norske kreftforening. Forskergruppen ledes av professor Erling Seeberg, og tilhører Centre for Molecular Biology and Neuroscience. Dette er et av sentrene for fremragende forskning som ble oppnevnt av Forskningsrådet tidligere i år.

Falnes og kollegaene presenterer sine resultater parallelt med, og uavhengig av en britisk og amerikansk forskergruppe, som også har avslørt mekanismene bak det såkalte AlkB-proteinet. Den norske forskergruppen har konkurrert med disse forskerne om å være først med oppdagelsen, og man kan vel kalle det uavgjort når artiklene publiseres side om side i Nature.

- Dette har vært veldig morsomt. Jeg har følt meg heldig som har vært på rett sted til rett tid. Vi startet på en måte på scratch, og så har vi funnet ut mer og mer, sier Falnes.

slik kan man kanskje utnytte AlkB:
		Å hindre proteinet i å virke kan gjøre kjemoterapi mer potent. Å styrke proteinets virkning i sunt vev kan beskytte mot bivirkninger fra kjemoterapi. Å teste for proteinet kan indikere om kjemoterapi vil være effektivt eller ikke. kilde: BBCNews

Løser en gammel gåte

Prosessene for å reparere DNA har blitt studert i mange år allerede, så det er overraskende og spennende at forskerne nå har oppdaget en helt ny mekanisme. Det finnes ikke mange kjente mekanismer for å reparere arvestoff, men det er et stort forskningsfelt, med flere tusen aktive forskere i verden i dag.

De norske forskerne har oppdaget at AlkB-proteinene fjerner uønskede kjemiske endringer fra arvestoffet, og fungerer som detoksifiseringsenzymer.

Slike endringer av arvestoffet oppstår hele tiden, som følge av stråling og kjemiske stoffer i omgivelsene, og ikke minst på grunn av komponenter som finnes naturlig inne i levende celler. Endringene kan føre til mutasjoner og utvikling av kreftceller.

Superhelter i arvestoffverdenen

AlkB reparerer DNA som har fått en vanlig skade i arvestoffverdenen. En av farene som lurer er nemlig en prosess kalt metylasjon, hvor en metylgruppe fester seg på DNA-tråden og truer med mutasjon.

Reparasjonsproteinene er superheltene i arvestoffverdenen, og de kommer susende for å fikse trådene som er byggesteinene for alt liv. Noen er effektive, men dør selv i prosessen. En slik selvmordsreparasjon betyr at proteinet bare kan slåss en gang. Andre enzymer etterlater et hull i DNA-tråden som må repareres, i det de blir kvitt metylgruppen.

AlkB, derimot, danser noe som ligner en kjemisk mambo, og tar i bruk jern og oksygen for å svi bort den ramponerende metylgruppen. Det som blir igjen ved slutten av oksideringsprosessen er formaldehyd. AlkB dreper ikke seg selv i prosessen, og kan dermed komme arvestoffet til unnsetning flere ganger.

Betydning for aldring og kreft

- Man vet at AlkB fjerner en viss type DNA-skader, og fra før vet man at visse typer reparasjoner motvirker kreftutvikling. Foreløpig vet man lite om den fysiologiske nytten av dette proteinet i menneskeceller, siden funnene er så nye. Men man kan tenke seg at det har betydning både for aldring og kreft, sier Falnes.

Forskergruppen har sett på AlkB-proteinet hos bakterien E. coli, men mener mekanismen virker på samme måten hos mennesker. Det er kjent at lignende typer reparasjonsenzymer kan bygge opp igjen arvestoffet i kreftceller som har blitt utsatt for cellegift.

Bremser effekten av cellegift?

De britiske og amerikanske forskerne sier derfor til BBC at molekylet AlkB sannsynligvis bremser effektene av cellegift i enkelte tilfeller. Giften er rettet mot å gjøre skade på kreftcellers DNA. Ved å hindre reparasjonsmekanismen, eller ved å utnytte den til å verne sunt vev mot behandlingen, kan man komme et langt skritt videre innen kreftbehandling, mener de.

Cellene i kroppen vår blir kontinuerlig genetisk skadet, og uten systemer for å lappe dem sammen igjen, dør de raskt. Cellegiften skader arvestoffet for å drepe kreftceller, men noen ganger kommer vårt naturlige reparasjonssystem i veien, og forårsaker motstandsdyktighet mot behandlingen.

- For tidlig å si

- Det er for tidlig å si om dette proteinet motvirker noen konkrete sykdomstilstander i menneskekroppen, hvorfor det er viktig i en menneskecelle, og hvilke anvendelser det kan ha. Man vet heller ikke om kreftceller blir mer følsomme mot cellegifter om man hemmer AlkB. Det er foreløpig vanskelig å se de vidtrekkende implikasjonene av oppdagelsen, sier Falnes.

AlkB benytter en kjemisk prosess for å reparere DNA, og er avhengig av jern, oksygen og alfa-ketoglutarat (et stoff som inngår i cellenes stoffskifte). Det er mulig at mekanismen kan hindre virkningen av konvensjonell kreftbehandling, og dermed også kan svekke effekten denne har på kreftsvulster. Å forandre proteinets respons kan derfor være viktig.

- Vi tror AlkB-molekylet kan være en av de største grunnene til motstandsdyktighet mot cellegift, og nå som vi vet hvordan det fungerer, bør det være mulig å finne måter å overkomme problemet på, sier Dr Barbara Sedgwick til BBCNews. Hun ledet den britiske og amerikanske studien.

- Molekylet kan manipuleres

I følge Sedgwick finnes det flere metoder for å manipulere molekylets respons som kan forbedre kreftbehandlingen: Ved å teste for molekylet kan man avgjøre om det er sannsynlig at cellegift vil være effektivt, og medisiner som hindrer molekylets repareringsmekanisme kan styrke virkningen av konvensjonelle medisiner.

Det kan også være mulig å bruke AlkB for å beskytte celler i beinmargen som ellers ville blitt skadet av cellegiften, og dermed kan man kanskje også redusere bivirkningene fra denne behandlingsmetoden.

Les mer:

Michigan State University: Pressemelding
BBCNews: DNA find could aid cancer treatment

Journalreferanser:

P. Ø. Falnes, R. F. Johansen, E. Seeberg, AlkB-mediated oxidative demethylation reverses DNA damage in Escherichia coli. Nature 419, 178-182 (2002).

S. C. Trewick, T. F. Henshaw, R. P. Hausinger, T. Lindahl, B. Sedgwick, Oxidative demethylation by Escherichia coli AlkB directly reverts DNA base damage. Nature 419, 174-178 (2002).