Denne artikkelen er produsert og finansiert av Universitetet i Oslo - les mer.

Sebrafisk og mennesker er faktisk ganske like når det kommer til genetikk og nevrologi, ifølge forsker Camila Esguerra.
Sebrafisk og mennesker er faktisk ganske like når det kommer til genetikk og nevrologi, ifølge forsker Camila Esguerra.

Fisken som hjelper forskerne å forstå menneskehjernen

Forskere bruker mange modellorganismer for å skjønne menneskets biologi, fra enkle gjærceller til mer avanserte dyremodeller som fluer og mus. Forsker Camila Esguerra er tilhenger av å studere sebrafisken.

Publisert

Forskeren bruker sebrafisk til å studere menneskets sentralnervesystem, altså hjernen og ryggmargen. De kan også forstå mer av sykdommer som epilepsi, schizofreni og autisme ved å se gjennom den lille fisken.

Camila Esguerras og hennes forskningsgruppe på Norsk senter for molekylærmedisin ved Universitetet i Oslo håper at bedre forståelse av mekanismene som fører til disse sykdommene, skal lede til nye medisiner som kan behandle dem.

Som fisk, så også menneske

– Den største fordelen med sebrafisk er at de er gjennomsiktige de første ukene av livet. Det betyr at vi forskere kan se indre organer som for eksempel hjernen. Vi kan også måle hjerneaktiviteten i fisk som beveger seg fritt, forklarer Esguerra.

Forskerne kan se på hvilke mønstre i hjerneaktiviteten som oppstår ved forskjellig type adferd. Det være seg når de fanger byttedyr eller når de har kramper på grunn av anfall.

Å studere sebrafisk hjelper forskerne å forstå hvordan både menneskehjernen fungerer, både i friske og syke.

– Sebrafisk og mennesker er faktisk ganske like når det kommer til genetikk og nevrologi, sier Esguerra.

Kanskje vil du bli overrasket over hvor mye sebrafisk og mennesker har til felles. Fysiologi: Sebrafisk har alle de samme organene som mennesker, bortsett fra lunger og livmor.
Genetikk: Om lag 70 prosent av menneskets gener har et tilsvarende gen hos sebrafisk.

Hvis vi sammenligner gener koblet til sykdom, er overlappen faktisk enda større. For eksempel har sebrafisk en likeverdig kopi av 88 prosent av de genene som øker risikoen for schizofreni hos mennesket.

Camila Esguerra leder en forskningsgruppe som bruker sebrafisk som modellorganisme.
Camila Esguerra leder en forskningsgruppe som bruker sebrafisk som modellorganisme.

Å legge til eller fjerne gener for å forstå epilepsi

Esguerra har vært involvert i en serie studier som bruker sebrafisk til å studere nevrologiske sykdommer.

– Før jeg kom til Oslo, var jeg en av lederne i et prosjekt som brukte sebrafisk for å identifisere et nytt gen involvert i feberkramper. Feberkramper rammer 2–4 prosent av alle barn, og kan også kobles til epilepsi. Når genet vi fant skrus på, produserer det et protein kalt Syntaxin 1B. Dette er del av et større proteinkompleks som er nødvendig for at nervecellene kan skille ut nevrotransmittere, det kjemiske signalet de bruker til å kommunisere med hverandre. Vi fant at hvis vi fjernet dette genet fikk fisken de samme symptomene som mennesker. De fikk spontane anfall som økte i alvorsgrad dersom vi også simulerte feberlignende betingelser, forteller hun.

Dette tydet på at feil i Syntaxin 1B kan være med på å starte anfall også hos mennesker. Ideen støttes også av andre observasjoner. Esguerra forteller:

– Genene for Syntaxin 1B har nesten helt identisk sekvens hos menneske og sebrafisk. Vi så at sebrafisk uten dette genet ble kurert dersom vi skrudde på igjen produksjonen av Syntaxin 1B. De ble derimot ikke kurert om de fikk Syntaxin 1B-gen fra en epilepsipasient.

Sebrafiskene er lagret ved Norsk senter for molekylærmedisin.
Sebrafiskene er lagret ved Norsk senter for molekylærmedisin.

Disse funnene kan tyde på at det var noe i veien med pasientens Syntaxin 1B, og at dette forårsaker sykdommen. Syntaxin 1B kan derfor være et bra mål når forskerne skal utvikle nye medisiner for behandling av anfall.

– Her i Oslo bygger vi videre på dette arbeidet, sier Esguerra. Vi bruker sebrafisk til å undersøke en rekke forskjellige gener koblet til epilepsi hos mennesker. Det vil hjelpe oss med å forstå hvilke gener som har mest effekt for forskjellige aspekter av sykdommen. For eksempel vil mutasjoner føre til større sannsynlighet for å utvikle sykdom eller til mer alvorlige symptomer?

– Parallelt med dette samarbeider vi med forskere på Universitetet i Luxembourg om å bruke fiskemodeller for epilepsi til å teste om utvalgte gener kan gjøre mennesker mer resistent mot gitte typer anfall. Vi har nye data som tyder på at vi klarer å identifisere gener som beskytter mot anfall, sier Esguerra.

Vurdering av medikamenter for behandling av en sjelden nyfødtsykdom

En annen fremgangsmåte Esguerras forskergruppe bruker, er å introdusere mutasjoner kjent for å forårsake sykdom inn i de tilsvarende genene hos sebrafisk.

De får da sebrafiskmodeller for disse sykdommene og fisken brukes til å lete etter egnet behandling. Når de finner virkestoff som ser ut til å lette symptomene i fiskemodellen, kan de vurderes for behandling av mennesker.

Nylig undersøkte de potensielle medisiner for behandling av Dravet syndrom, en alvorlig og ødeleggende form for epilepsi som rammer nyfødte og barn.

– Vi klarte å vise at flere medisiner virket akkurat like bra for våre fiskemodeller som for pasienter som var med i kliniske forsøk. En medisin, fenfluramine, er nå til godkjenning hos U.S. Food and Drug Administration (FDA), og vi har vist at den modifiserer sykdommen også hos våre sebrafisker. Ikke bare reduserer den antall anfall kraftig. Den korrigerer også defekter i hjernen assosiert med anfallene, forteller Esguerra.

Siden denne typen epilepsi er sjelden, og det er vanskelig å rekruttere nok pasienter, er slike studier vanskelige å gjennomføre hos mennesker. I tillegg må data samles over lang tid, ofte flere år eller lenger. Sikkerhet og effekt hos mennesker vil selvsagt bli studert på et senere stadium.

Esguerra håper funn fra hennes gruppe vil kunne fungere som en guide til fremtidige studier på pasienter.

Wietske van der Ent er postdoktor i Esguerras forskergruppe.
Wietske van der Ent er postdoktor i Esguerras forskergruppe.

Sebrafisk brukt i kreftstudier

Sebrafisk er ikke bare nyttige i studier av nevrologiske sykdommer.

– Sebrafiskens embryoer og larver er små. De er derfor supre verktøy når storskala screening brukes til å svare på fundamentale biologiske spørsmål, sier Esguerra.

For eksempel, ved å bruke bare noen få skåler med kultur er det mulig gjøre samtidige tester av hundrevis av medikamenter for giftige egenskaper og effekter på utvalgte organer.

– På samme måte kan vi screene mange forskjellige genetiske mutasjoner for å se hvilke som er involvert i vekst, utvikling, helse og sykdom, forklarer Esguerra.

Som nevnt har mange gener identifisert hos fisk vist seg å ha tilsvarende rolle hos mennesker.

Denne allsidigheten gjør at forskere over hele verden nå bruker sebrafisk for å studere forskjellige sykdommer hos mennesket, inkludert muskeldystrofi, døvhet, Parkinsons sykdom og type 1 diabetes.

Sebrafisk kan også bli brukt som dyremodell for en av de største dødsårsakene hos mennesket: kreft.

Et eksempel er sebrafiskmodeller for det som kalles pasientderivert xenograft (PDX). Her blir sebrafisk injisert med kreftceller, som danner kreftsvulster i fisken.

Forskerne bruker så fisken for å se hvordan fullt utviklede kreftsvulster reagerer på forskjellige nye behandlingsregimer.

Sammenlignet med studier der kreftcellene dyrkes i skål på laben gir disse modellene forskerne muligheten til å studere kreftceller i et miljø som ligner mer på det som finnes hos mennesker.

Esguerras forskergruppe er alle opptatt av sebrafisk.
Esguerras forskergruppe er alle opptatt av sebrafisk.

Kommer til å bli mer populær

Om fiskens potensial i fremtiden sier Esguerra:

– Sebrafisk har så mange praktiske fordeler at jeg tror populariteten deres som forskningsverktøy bare vil øke. Jeg tror og at en stor andel av medikamentene som blir oppdaget ved bruk av sebrafisk, vil bli testet i kliniske forsøk.

Andre dyremodeller har sine fordeler, men Esguerras forskningsgruppe håper flere vil oppdage de fantastiske mulighetene sebrafisken gir som modellorganisme, at de vil inkludere dem i sine verktøykasser for forskning og at dette vil føre til svar på viktige spørsmål innen biologi.

Eget anlegg for sebrafisk

I tillegg til å lede sin egen forskningsgruppe er Esguerra leder for universitetets anlegg for sebrafisk. Anlegget hjelper andre forskere, som ikke har den nødvendige ekspertisen, med å gjennomføre eksperimenter på sebrafisk.