Tomas Lindahl i Clare Hall-laboratoriet etter at det ble kjent at han skal få nobelprisen i kjemi. I dag får han medalj og diplom i Stockholm. (Foto: Reuters)
Tomas Lindahl i Clare Hall-laboratoriet etter at det ble kjent at han skal få nobelprisen i kjemi. I dag får han medalj og diplom i Stockholm. (Foto: Reuters)

Stimulerende og frustrerende nobelprisvinner

– Det gjorde sterkt inntrykk når han ga deg blikket som fortalte at du hadde sagt noe han anså som verdt å tenke på. Det sier UiO-professor Hilde Nilsen om læretiden hos nobelprisvinner Thomas Lindahl.

Publisert

For å holde oss friske og leve lenge er vi avhengige av at DNA-et vårt kan reparere seg selv når det blir skadet.

DNA er selve oppskriften på hvem du er. All informasjon om deg ligger i disse mikroskopiske trådene som finnes i alle cellene dine. Men DNA er utsatt for stadig slitasje, og en permanent skade kan føre til sykdom og tidlig aldring.

Oppdagelsen

Som ung forsker på 1960-tallet jobbet Tomas Lindahl med RNA, et molekyl som har veldig lik struktur som DNA.

Han oppdaget at det skulle lite til før RNA ble ødelagt og begynte å fundere på om det da kunne stemme at det nært beslektede DNA-molekylet kunne holde seg stabilt gjennom en hel livstid. På det tidspunktet var det en etablert oppfatning at DNA var ekstremt motstandsdyktig.

Lindahl lot seg ikke stoppe av den etablerte forståelsen og tok med seg funderingene inn i laboratoriet. Der oppdaget han at DNA sakte, men sikkert brytes ned.

Samtidig slo det ham at med all den skaden vårt DNA blir utsatt for hver dag, er det usannsynlig at vi lever så lenge som vi gjør uten at det finnes noen form for reparasjonsmekanisme.

I 1974 publiserte han funnene som han nå får nobelprisen for: oppdagelsen av et enzym som har som oppgave å reparere skader i DNA. Med dette endret Lindal forståelsen av DNA og grunnla et helt nytt forskningsfelt, nå kjent som baseutkuttingsreparasjon. 

Beskyttelse mot kreft

Forskningen på reparasjon av DNA foregår på molekylært nivå, og forskerne bruker først og fremst forsøksdyr. Men selv om de forsker på celler fra dyr, er resultatene viktige for å forstå hvordan og hvorfor mennesker blir syke.

Hvis en celle mister evnen til å reparere DNA, oppstår sykdommer som kreft og immunsviktsykdommer, hvor immunforsvaret slutter å fungere på ulike områder slik at vi blir særlig utsatt for infeksjon og autoimmune sykdommer.

Det kan også føre til for tidlig aldring og til nevrodegenerative sykdommer som gjør at pasienten mister evnen til å kontrollere kroppen, for eksempel demens, Parkinsons og Huntingtons sykdom.

En god forståelse av hvordan DNA-reparasjon fungerer, kan gjøre oss i stand til å utvikle bedre beskyttelse mot disse sykdommene.

Miljø for nye oppdagelser

Professor Hilde Nilsen ved Universitetet i Oslo (UiO) la grunnlaget for sin karriere under ledelse av Tomas Lindahl ved Clare Hall Laboratories.

Da Nilsen jobbet med Lindahl rundt årtusenskiftet, havnet hun i et miljø som arbeidet for å gjøre nye oppdagelser på feltet. Hun jobbet med forsøksmus som var avlet slik at de manglet enzymer som gjenkjenner skader på DNA-et, såkalte knock-out mice.

Ettersom musene mangler viktige reparasjonsenzymer, blir ikke DNA-et i cellene deres reparert.

Hilde Nilsen var postdoktor hos Tomas Lindahl. I dag er hun professor og leder for forskningslaboratoriet EpiGen. (Foto: Francesco Saggio, UiO)
Hilde Nilsen var postdoktor hos Tomas Lindahl. I dag er hun professor og leder for forskningslaboratoriet EpiGen. (Foto: Francesco Saggio, UiO)

Nilsen kom til Clare Hall samme år som det første kullet av disse musene ble født og var med på å gjøre de første beskrivelsene av de observerbare egenskapene hos musene, på fagspråket kalt å karakterisere fenotypene.

Hun var også med på eksperimentene som viste at reparasjonsenzymet, som de trodde bare var nødvendig for å hindre mutasjoner, også ble brukt til å lage mutasjoner.

Mutasjonene enzymet lager er av den gode sorten og gjør cellene i stand til å bekjempe infeksjoner.

– Dette var helt nytt og uventet, sier Nilsen.

Hun forteller videre:

– Alle oppdagelsene til Lindahl illustrerer hans måte å arbeide på. Han var interessert i å gjøre den første beskrivelsen av fenomener og konsepter, og ikke nødvendigvis å grave seg helt ned i alle detaljer.

– Han var veldig glad for å være med på å gjøre oppdagelsene, men det sier mye om ham som forsker at han også var komfortabel med å overlate til andre å finne ut av detaljer i denne prosessen. Han ville videre til det neste store spørsmålet.

Muligheter under ansvar

Lindahls lab blir omtalt som et kreativt arbeidsmiljø. Unge forskere som Nilsen fikk rom til å utforske egne ideer, så lenge det ikke gikk ut over daglige plikter.

Nilsen brukte denne muligheten til å skape seg en egen nisje for videre forskning ved å utforske bruken av en omtrent én millimeter lang orm kalt C. elegans som modell for å studere deler av DNA-reparasjon som var vanskelig og kostbart å gjøre i mus. C. elegans har omtrent like mange gener som mennesket, og egner seg derfor godt som modell for menneskekroppen.

Nilsen beskriver arbeidet hos Lindahl som både stimulerende og frustrerende:

– Han hadde sterke meninger om hvordan ting henger sammen, så idéer ble ofte avfeid kjapt og brutalt. Men det gjorde også sterkt inntrykk da han gav deg blikket som fortalte at du hadde sagt noe han anså som verdt å tenke på.

Lindahl omtales som en god forskningsleder som kunne tilby et aktivt fagmiljø med en sterk felles interesse for DNA-reparasjon og god tilgang på kjernefasiliteter.