I Norge blir alle nyfødte barn testet for 25 sjeldne genetiske sykdommer gjennom Nyfødtscreeningen. Den vanligste av disse er fenylketonuria, forkortet til PKU, også kalt Føllings sykdom.

Hvert år fødes det i Norge mellom tre–sju barn med PKU, og denne diagnosen har stor påvirkning på resten av deres liv.

– Personer med PKU må følge en veldig streng diett hele livet, hvor de må unngå nesten alle matvarer som inneholder proteiner. Dersom de ikke klarer å følge denne dietten fra fødsel, kan resultatet bli vedvarende fysiske og psykiske utviklingshemninger, sier leder av studien, Aurora Martinez, forsker ved Institutt for biomedisin på Universitetet i Bergen.

Har mutasjoner i enzym

Et enzym kalt fenylalanin hydroksylase (PAH) bryter ned aminosyren fenylalanin (Phe). Personer med Føllings sykdom har mutasjoner i PAH som resulterer i feil oppbygning og dermed redusert funksjon av enzymet.

Dette fører til oppsamling av giftige nivåer av Phe i blodet og hjernen og er årsaken til at personer med Føllings sykdom må leve på en tilnærmet Phe-fri diett.

Lagde ny musemodell

Mus blir ofte brukt i studier av human fysiologi og sykdom, og de siste årene har forskergruppen til Aurora Martinez utviklet en forbedret musemodell for å studere Føllings sykdom.

Ved å gjøre små endringer i genene til mus er det mulig for forskerne å bruke de som modell for en spesifikk sykdom, derav begrepet musemodell. De kan da undersøke hvordan det går med disse musene under ulike forhold, og bruke kunnskapen de får som grunnlag for videre forskning på sykdommen hos mennesker.

Musemodellen er den første med en human mutasjon, kalt Pah-R261Q, altså en mutasjon som også finnes hos pasienter med Føllings sykdom:

– Mutasjonen R261Q som representeres i denne musemodellen er relativt hyppig, er knyttet til mild til klassisk PKU og finnes i rundt åtte prosent av verdens PKU pasienter, forklarer Martinez.

Muterte mus forbrukte mer fett og proteiner under hvile

Hun utdyper at for å bruke en ny musemodell i forskning, er det viktig at den først er studert nøye og sammenlignet med søskenmus uten mutasjonen i flere ulike tester.

Resultatene var både forventede og overraskende:

– På mange av testene var resultatene veldig like for begge musegrupper. Den første ulikheten vi fant, var en økning i vekten hos de muterte hannmusene. Dette ga oss inntrykket av at disse musene hadde en endret måte å bryte ned fett på, forklarer Martinez.

Ytterligere undersøkelser viste at de vanlige musene hovedsakelig forbrukte karbohydrater under hvile, mens de muterte Pah-R261Q-musene brukte mer fett og proteiner.

Kan blant annet forklare dårlig nyrefunksjon

Når en så på alle disse forskjellene under ett var de alle tegn på et høyere oksidativt stress i de muterte musene.

Oksidativt stress oppstår når cellenes stoffskifte er i ubalanse. Da dannes det et overskudd av reaktive oksygenforbindelser som må håndteres av cellene for å unngå vevskader.

– Det kan ha negative innvirkninger på flere viktige prosesser i cellene. Dette var ikke et forventet funn, understreker Martinez.

Årsaken til det oksidative stresset var en stund et mysterium for forskerne, men forklaringen kom da gruppen undersøkte leverne til Pah-R261Q musene:

– Muterte PAH-enzymer er kjent for å feste seg sammen og danne små, lett nedbrytbare aggregater eller floker som må brytes ned. Her ble det derimot funnet uventet store floker. Jobben med å bryte ned slike store enzym-floker er en kjent årsak for oksidativt stress, sier Martinez.

Ifølge forskerne har Føllings sykdom lenge vært ansett som en sykdom hvor PAH-mutasjonene fører til at enzymet mistet en viktig funksjon som nedbrytingen av Phe.

De nye funnene tyder på at det er noen mutasjoner som også gir PAH en ekstra, skadelig egenskap ved dannelsen av store floker:

– Dette kan være en mulig forklaring på at en finner to eller flere samtidige uavhengige sykdommer hos en del av voksne PKU pasienter, hvor det er en høyere andel med hjerte- og karsykdommer, nyresykdommer og overvekt enn i resten av befolkningen, sier Martinez.

Hun forteller videre at disse tidligere har blitt tilegnet det høye Phe-nivået eller som en bieffekt av å være på den strenge Phe-fri dietten. Nå er det en ytterligere forklaring i de store flokene av PHA og det oksidative stresset de påfører levercellene.

– Fremover blir det veldig spennende å se om det en har funnet i denne musemodellen også er å finne i mennesker med den samme mutasjonen, sier Aurora Martinez.

Studiet har vært gjennomført ved Institutt for Biomedisin ved det Medisinske Fakultet på UiB, Bevital (Bergen) og University Children’s Hospital i Zürich.

Referanse:

Oscar Aubi mfl.: The Pah-R261Q mouse reveals oxidative stress associated with amyloid-like hepatic aggregation of mutant phenylalanine hydroxylase. Nature Communications, 2021. Doi.org/10.1038/s41467-021-22107-1

Artikkelen er produsert og finansiert av Universitetet i Bergen

Universitetet i Bergen er én av 77 eiere av forskning.no. Deres kommunikasjonsansatte leverer innhold til forskning.no. Vi merker dette innholdet for å tydelig skille formidling fra uavhengig redaksjonelt stoff.
Her kan du lese mer om ordningen.

Les også disse sakene fra UiB:

• 

  Også under vann kommer høsten senere enn før

• 

  Jenter med symptomer på ADHD selvskader seg mest

• 

  Arkeologen la flaskepost i vikinggraven. 150 år etter er den nå åpnet

• 

  Forskere: Nå må vi rette fokus mot Europa

• 

  Naturtoppmøte: – Mange av de godene vi mennesker er vant til å høste fra naturen, er truet

• 

  Professor tror amerikanerne er klare for en kvinnelig president

Les flere artikler fra Universitetet i Bergen her.