Som bitte, bitte små Y-er patruljerer antistoffene kroppene våre på jakt etter inntrengere og fremmedlegemer. (Illustrasjon: vitstudio / Shutterstock / NTB scanpix)
Som bitte, bitte små Y-er patruljerer antistoffene kroppene våre på jakt etter inntrengere og fremmedlegemer. (Illustrasjon: vitstudio / Shutterstock / NTB scanpix)

Antistoffer – superhelter både i kreftbehandling og på Nobel-scenen

Denne uka fikk både kjemikere og medisinere nobelpriser for forskning på antistoffer. Men hva er det egentlig de gjør i kroppen vår, disse tverrfaglige superheltene?

Published

I kroppen vår finnes det flere milliarder forskjellige antistoffer. Som et hele tiden tilstedeværende politi, ambulanse og brannvesen i ett – superhelter på konstant jakt etter fremmede og uønskede inntrengere.

Hvert av antistoffene kjenner igjen ett bestemt fremmedelement. Når alarmen går, gir de beskjed til resten av immunforsvaret om å gå til angrep. Noen av dem kan til og med uskadeliggjøre inntrengeren på egen hånd.

Noen ganger dukker det opp skumle typer som ingen av antistoffene kjenner igjen. Da er immunsystemet vårt så viselig innrettet at det kan lage massevis av nye antistoffer. Hvis et av disse treffer blink og binder seg til skurken, blir dette antistoffet masseprodusert. Dermed er det også på plass neste gang samme fiende dukker opp.

Det er dette som skjer når vi vaksinerer oss. Når vi får sprøytet inn en ufarlig dose med ødelagte virus, starter kroppen arbeidet med å finne og lage riktig antistoff. Dette antistoffet har bare én oppgave: Å gå til aksjon neste gang samme utyske infiserer oss for alvor.

Antistoffene vurderer egentlig ikke om de fremmede elementene er farlige eller ufarlige, snille eller slemme. De reagerer på alt det kroppen ikke kjenner som nødvendig.

Antistoffer

Antistoffer er proteiner som dannes i kroppen, og som reagerer med fremmede stoffer (antigener).

Ett bestemt antistoff kan bare reagere med ett bestemt antigen.

Antistoffene blir produsert i plasmacellene, en type hvite blodceller.

Størrelsen på et antistoff-molekyl er omtrent 10 nanometer. En nanometer er en milliondels millimeter.

(Kilder: Store medisinske leksikon og engelsk Wikipedia)

Y-nøkkel

Det antistoffene gjør, helt konkret, er å binde seg til et punkt på objektet de vil markere. Antistoffene er formet som en Y, og ytterst på de to små greinene er de utrolig følsomme.

Antistoffene ser stort sett ganske like ut med Y-formen sin. Det er ute på tuppene de skiller seg fra hverandre. Som en nøkkel skal den passe helt perfekt i ett bestemt nøkkelhull. Alle milliardene med forskjellige antistoffer har ulike «nøkler».

Hvis du blir smittet av et virus, klarer ikke et antistoff å si at dette er en sånn og slik sykdom. Det bare vifter med flagget. Hvert antistoff binder seg til et bestemt punkt på overflaten av viruset. At akkurat dette antistoffet fester seg, er nok til at kroppen vet hvem trusselen er og hva den skal gjøre for å bli kvitt den.

Fremmede elementer kalles <i>antigener </i>på fagspråket. Et antistoff er spesiallaget for å binde seg til et bestemt antigen. Ytterst på Y-en passer antigenet til antistoffet som en nøkkel i et nøkkelhull. (Illustrasjon: Fvasconcellos. Bearbeidet av forskning.no)
Fremmede elementer kalles antigener på fagspråket. Et antistoff er spesiallaget for å binde seg til et bestemt antigen. Ytterst på Y-en passer antigenet til antistoffet som en nøkkel i et nøkkelhull. (Illustrasjon: Fvasconcellos. Bearbeidet av forskning.no)

Det er ikke alltid at kroppen selv klarer å lage de nødvendige antistoffene. Og noen ganger blir immunsystemet lurt opp i stry, slik tilfellet er med kreft.

Hjelper dem der de er

Da trenger vi hjelp utenfra. En mulighet er å tilføre ferdig utviklede forsvarsceller. Disse kan dyrkes fram i mus eller i andre forsøksdyr, men det byr på flere problemer.

En annen mulighet er det som kalles immunterapi. Denne behandlingsmetoden går ut på å hjelpe det ellers så effektive immunsystemet vårt til å gjøre jobben selv.

Kreftcellene lurer kroppen til å tro at de er ufarlige. Dermed setter immunforsvaret på bremsen.

– Hvis kroppens dreperceller blir bremset, dreper de ikke like bra, sier professor Ute Krengel ved Universitetet i Oslo.

Forskerne som fikk nobelprisen i medisin i år, har klart å lokalisere denne bremsen og sendt inn et antistoff som løfter foten bort fra bremsepedalen.

Antistoffer kan nemlig brukes til mer enn å kjenne igjen inntrengere. Det er ved å binde seg til et punkt på fienden at den varsler fare på ferde. Dette kan forskerne utnytte og få dem til å binde seg til nesten hva som helst. For eksempel til bremsen som stopper angrepet på kreften.

– De har tatt bort bremsen. De bruker antistoffer til å blokkere visse molekyler på utsiden av forsvarscellene, sier Krengel til forskning.no.

Og når bremsen ikke er på, gyver immunforsvaret løs på kreftcellene med full kraft.

Godt er ikke bra nok – vil ha det beste

Det høres enkelt ut. Som så mye annet er det selvfølgelig litt mer komplisert. Hvordan finner forskere og medisinere for eksempel riktig antistoff?

En mulighet er å designe akkurat det antistoffet som kan binde seg til ett bestemt punkt på for eksempel en kreftcelle.

– Men dette er veldig krevende, tar mye tid og vil sannsynligvis ikke gi de perfekte antistoffene som medisinere trenger, sier professor Vincent Eijsink ved Norges miljø- og biovitenskapelige universitet (NMBU).

Ganske bra er med andre ord ikke godt nok.

Kreftlegene vil ha et antistoff med en nøkkel som passer perfekt til å utføre jobben. Heldigvis finnes det et verktøy for dette også. En teknikk som kan teste ut millioner av varianter av antistoffer. Og det på kort tid og uten et eneste forsøksdyr.

Ikke hokuspokus

Aller først må de lage flest mulige varianter av antistoffet. Bitte små nyanser kan ha veldig mye å si.

Det finnes flere metoder for å provosere fram små endringer i genene som vil sørge for litt andre tagger i nøklene ytterst på Y-en. Det er ikke lenger så vanskelig å lage opp mot en milliard ganske like, men ikke helt like, antistoffer.

Alle disse Y-ene sendes så gjennom en søyle, en kolonne som kjemikerne kaller det, som inneholder nettopp det forskerne vil at antistoffet skal binde seg til.

– Dette er veldig enkelt. Det er ikke noe hokuspokus. Du trenger ikke noe fancy utstyr, bare en helt vanlig genteknologisk lab, sier Eijsink til forskning.no.

De antistoffene som ikke binder seg, forsvinner rett gjennom og blir forkastet. De antistoffene som blir igjen i søylen, får prøve seg igjen i runde to. Da forsvinner enda flere og etter tre runder kan det jo hende de får jackpot.

– Til slutt sitter du kanskje igjen med én, sier Eijsink.

Det ene antistoffet som så kan sendes inn i kroppen for å gjenkjenne og binde seg til akkurat riktig nøkkelhull på viruset, bakterien, kreftcellen eller hva det nå måtte være.

Fagene viser seg

Når teknikken først er oppfunnet, er det altså enkelt. Men å utvikle den var vanskelig nok til å være verdt den nobelprisen som ble delt ut tidligere denne uken.

George P. Smith og Gregory P. Winter ble belønnet for å finne opp metoden som kalles phage display. Det er komplisert, men likevel verdt det, å dykke enda litt lenger ned i.

Det finnes ikke noe godt norsk uttrykk for phage display. Vi kan kanskje kalle det fagevisning, uten at det nødvendigvis gjør det så mye enklere.

Det handler om det som kalles bakteriofager. Forskerne kaller det ofte bare «fager», på engelsk «phages». «Display» betyr «å vise» og spiller på at nobelprisvinneren sørget for bakteriofager viser på utsiden hva de har av genmateriale inni seg.

Det gjør de vanligvis ikke.

– En bakteriofag er ikke noe annet enn en kappe med DNA inni. Denne kappen blir manipulert. Den er fremdeles en kappe, men med antistoffer stikkende ut, forklarer Eijsink.

Bakteriofager

En bakteriofag er et virus som angriper bakterier, snylter på dem og formerer seg i dem.

«Fag» kommer fra gresk fagein, som betyr «å spise». Bakteriofag betyr altså «den som spiser bakterier».

Vanlig størrelse for bakteriofager er 24 til 200 nanometer. En nanometer er en milliondels millimeter.

En bakteriofag er ikke så mye mer enn en kappe med arvestoff (DNA eller RNA).

(Kilder: Wikipedia og Store medisinske leksikon)

– Det som er vanskelig, er å få bakteriofagen til å ha antistoffet på overflaten, sier Eijsink.

Det problemet er nå på en måte løst.

– Suveren metode

Bakteriofager er virus som infiserer bakterier, og de er ideelle til å teste ut antistoffer. Forskerne limer rett og slett inn DNA-sekvensen som koder for antistoffet i bakteriofagen.

Deretter tvinger de fram millionvis av varianter gjennom en form for turboevolusjon. Alle variantene har samme genmateriale, unntatt i den lille sekvensen som koder for antistoffet.

Men det holder ikke med bare ett eksemplar av hver variant. Det er ikke vitenskapelig forsvarlig. Forskerne må ha flere.

Verken antistoffer eller bakteriofager formerer seg, så bakteriofagen må hektes på – rettere sagt infisere – en bakterie.

Slik kan man se for seg en bakteriofag som har festet seg til og infisert et virus. «Hodet» er bare en kappe med DNA inni. Med teknikken <i>phage display</i> viser bakteriofagen på utsiden at den har antistoff-DNA. (Illustrasjon: Coulorbox)
Slik kan man se for seg en bakteriofag som har festet seg til og infisert et virus. «Hodet» er bare en kappe med DNA inni. Med teknikken phage display viser bakteriofagen på utsiden at den har antistoff-DNA. (Illustrasjon: Coulorbox)

Bakterier kan reprodusere seg lynfort når forholdene ligger til rette for det, og snart er det kanskje en million av hver bakterie. Og dermed også millioner av hver av bakteriofag-variantene.

Så må bakteriofagene skilles fra bakteriene de har festet seg til, blandes i en suppe og sendes gjennom søylen som skal skille klinten fra hveten.

– Jeg oppfatter phage display som en suveren teknikk for å lage gode antistoffer, sier Eijsink.

– Med phage display går alt mye raskere, sier UiO-professor Krengel.

Må testes i pasienten

Tilgang til gode antistoffer er gull verdt for kreftforskere som Radiumhospitalets Else Marit Inderberg.

– Vi ville sittet i årevis i laboratoriet for å utvikle bare en endring her og en endring der. Det er veldig ineffektivt, sier Inderberg.

Særlig når vi tar med i regnskapet at de også må testes ut før de kan brukes i store kvanta på pasientene. Med phage display og tilhørende metoder kommer antistoffene servert på et fat. Nesten.

– Vi må sjekke etterpå at det faktisk funker. Selv om de er perfekte etter bestillingen, er det ikke sikkert de er perfekte i pasienten, sier Inderberg.

Det samme antistoffene hjelper ikke nødvendigvis for alle. Dette varierer fra krefttype til krefttype, men også fra person til person.

– Det er ikke alle pasienter som har en sterk immunrespons i utgangspunktet, sier Inderberg.

Det er viktig å ta hensyn til når det er immunsystemet selv som skal gjøre jobben.

Må ikke binde for lenge

Noen antistoffer som brukes i immunterapien, binder seg direkte til kreftcellen. Andre binder seg til en av immunforsvarets egne celler, de såkalte T-cellene, for å hjelpe dem når de skal drepe kreftcellen.

Og T-cellene er ikke ferdige med sitt bidrag etter bare én fulltreffer. Derfor må forskerne også passe på at antistoffet ikke binder seg for lenge. Det er ikke sikkert det er bra at det bare blir sittende fast der det har funnet sitt perfekte nøkkelhull.

– Vi vil at T-cellene skal drepe flere kreftceller, sier Inderberg.

Autoimmune sykdommer

Det er ikke bare, bare å skru av bremsen, heller, slik årets nobelprisvinnere i medisin, James Allison og Tasuku Honjo, har gjort. Denne bremsen er nemlig kjempeviktig.

Uten den ville immunforsvaret gått løs på friske celler, så det er viktig at de sykdomsdrepende cellene stopper i tide. Hvis ikke får vi det som kalles autoimmune sykdommer.

Diabetes type 1, lupus, psoriasis, multippel sklerose, Sjögrens syndrom, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom og cøliaki er blant lidelsene som kan oppstå når vårt eget forsvarsverk går til angrep på oss.

Balansegangene er hårfine.

Antistoff-biblioteket

Immunterapiens bruk av antistoffer har allerede gitt nobelpriser og friskere kreftpasienter. Dette er neppe det siste vi hører fra denne behandlingsformen.

– Jeg tror utviklingen vil gå mot at man kan utvikle antistoffer enda raskere, for eksempel med disse nye teknologiene, sier Eijsink.

Store biblioteker av antistoffer kan gjøre det lettere for behandlerne å finne akkurat riktig variant.

– Disse kan brukes mot ulike krefttyper, ulike varianter av samme krefttype og hos ulike mennesker, sier Eijsink.