Pål Rongveds forskningsgruppe har betydelig støtte fra Norges forskningsråd og samarbeider tett med UiOs innovasjonsselskap Inven2 i flere prosjekter.
I 2015 innledet Norges forskningsråd og Kreftforeningen et samarbeid om finansiering av biotek-midler til utviklingsprosjekter i tidlig fase. Pål Rongved skrev en søknad sammen med Inven2, og søknaden førte til at iodinin-prosjektet fikk hele 7,2 millioner kroner i desember samme år.
En spesiell form for blodkreft som heter akutt myelogen leukemi (AML) har høy dødelighet og kan ikke helbredes med kirurgi. Den behandles isteden med en kraftig cellegift-cocktail.
En del pasienter tåler faktisk ikke behandlingen: Faren for å dø av den øker med alderen, og mange opplever alvorlige bivirkninger i hjertemuskelen.
Nå viser det seg at varianter av iodinin – kjemikerne kaller dem analoger – er effektive til å drepe cellene som forårsaker den farlige blodkreftformen.
Dreper kreft, men ikke hjerteceller
– De store problemene med dagens behandling gjør at det er stort behov for nye og bedre behandlingsmetoder mot AML. Og nå har vi oppdaget noen spennende muligheter, sier forsker Elvar Örn Viktorsson.
Han og kollegaene ved Universitetet i Oslo har laget legemiddelkandidater med utgangspunkt i molekylet iodinin, som andre kjemikere og farmasøyter hadde gitt opp for lenge siden.
– Våre samarbeidspartnere ved Universitetet i Bergen har gjennomført laboratorieforsøk som viser at flere av våre iodinin-analoger er effektive til å drepe AML-celler, mens den negative effekten på hjertecellene er mye mindre enn med dagens behandling, forteller Viktorsson.
Den unge forskeren har stått i laboratoriet på Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo og lagd mer enn 100 ulike analoger av iodinin. Mange av dem dreper blodkreftceller, og nå planlegger forskerne å gå videre med de mest interessante molekylene.
Blant de mange analogene finnes det noen som også dreper antibiotikaresistente bakterier. En av disse er så effektiv at verken Viktorsson eller veilederen Pål Rongved vil si noe særlig om den ennå.
– Vi er midt i en patenteringsfase og er derfor nødt til å være litt hemmelighetsfulle. Jeg kan avsløre at vi kaller molekylet for IM37 og at det hittil har drept alle de resistente bakteriene vi har testet det mot, forteller Rongved.
De naturlige iodinin-stoffene er rødaktige eller kobberskimrende, i likhet med de Viktorsson har lagd i laboratoriet. (Foto: Bjarne Røsjø / UiO)
Mer potent – og selektivt
Blant de mer enn 100 phenazin-analogene Viktorsson har lagd, har de to forskergruppene nå plukket ut de som er best. De har sett etter de stoffene som er mest potente, men samtidig selektive i den forstand at de angriper kreftceller uten å gjøre stor skade på normale celler.
– Kreftceller i svulster må ofte greie seg med lavere nivå av oksygen enn normale celler, fordi de vokser så fort at de får dårlig blodtilførsel. Iodinin og noen beslektede molekyler som kalles myxin-derivater er effektive til å drepe celler som har lave nivåer av oksygen – altså kreftceller – mens friske og normale celler klarer seg fint, forteller Viktorsson.
Hemmeligheten med de AML-drepende molekylene er at de inneholder atomgrupper som kan frigjøres og danne svært reaktive radikaler av oksygen.
– Disse radikalene kan plukke vekk protoner fra deoksyribosen, som er en av byggeklossene i DNA-molekylet, og deretter oppstår det brudd i DNA-tråden. Det fører til at cellene dør ganske raskt, forteller Viktorsson.
Pål Rongved tilføyer at phenazin-molekylene er flate og aromatiske, det vil si at de inneholder minst en ringstruktur.
– Sånne flate, aromatiske molekyler med funksjonelle grupper – som hydroksyl – er kjent for å ha det som kalles en interkalerende effekt i DNA. De formelig sniker seg inn i DNA-molekylets dobbeltspiral og hemmer først kopieringen av DNA. Deretter slipper de løs hydroksyl-radikalene som rett og sletter klipper av DNA-trådene, forteller Rongved.
Fra lab til klinisk testing
Pål Rongved og Elvar Viktorsson jobber i et stort prosjekt med mange samarbeidspartnere. Blant de viktigste er UiB-professoren Lars Herfindal, som sørget for å teste kreftceller mot de mer enn 100 syntetiske molekylene som kom fra UiO. Kreftlegen Bjørn Tore Gjertsen leverte celler fra pasienter ved utprøvingsavdelingen på Haukeland sykehus.
Forskerne har også testet iodinin og andre phenaziner mot AML-celler fra rotter, med god effekt. De presiserer at alle forsøk hittil er gjort i laboratoriet. Det gjenstår derfor en langvarig, kostbar og krevende prosess med preklinisk testing i dyremodeller) og klinisk testing (på mennesker) før det kan bli snakk om å lansere ett eller flere nye legemidler.
Grunnleggende kunnskap
De to UiO-forskerne tilføyer at det er grunnleggende kunnskap i organisk kjemi som forklarer de store fremskrittene som er gjort i prosjektet Developing novel anti-leukaemic drugs from iodinin analogues.
– Grunnen til at vi lagde så mange litt forskjellige molekyler, var at vi ville undersøke hvilke struktur-elementer i molekylet som har biologisk virkning. Så velger vi ut de molekylene som har strukturer med best virkning og undersøker dem nærmere. Dette er en helt sentral metode internasjonalt og kalles SAR-forskning, hvor SAR er forkortelse for det engelske begrepet Structure–activity relationship, oppsummerer Rongved.
Referanse:
Elvar Örn Viktorsson m.fl.: Total synthesis and antileukemic evaluations of the phenazine 5,10-dioxide natural products iodinin, myxin and their derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2017. DOI: 10.1016/j.bmc.2017.02.058. Sammendrag.
