– Vi kan legge denne ballen død, sier forsker Øystein Fluge.
Han sikter til ideen om at kreftmedisinen Rituximab, som påvirker visse celler i immunforsvaret, kan brukes til å behandle kronisk utmattelsessyndrom (ME).
Nylig publiserte Fluge og kollegaene resultatene fra den siste studien av medisinen i det vitenskapelige tidsskriftet Annals of Internal Medicine. Det markerte slutten på en nesten 15 år lang forskningshistorie som begynte med mye håp og entusiasme, men endte i skuffelse.
Nå må forskerne vende blikket mot andre muligheter.
– Man må rette seg etter resultatene man får, og justere kursen, sier Fluge, som likevel mener det er interessant å forske mer på immunsystemets rolle i ME.
Tilfeldig oppdagelse
Det hele begynte i 2004, da Fluge og kollegaen Olav Mella snublet over et interessant sammenfall.
Begge er kreftleger og på dette tidspunktet behandlet de en pasient med lymfekreft. Behandlingen inkluderte en type cellegift (ifosfamid) som også virker dempende på celler i immunforsvaret.
Pasienten hadde også ME. Og overraskende nok så det ut til at behandlingen virket mot ME-sykdommen. En stund etter at behandlingen var over, kom ME-symptomene tilbake igjen.
I 2008 fikk Fluge og Mella enda en lymfekreftpasient med mangeårig ME. Pasienten fikk cellegift (cyclofosfamid) sammen med medisinen rituximab, som spesifikt hemmer B-lymfocytter, en type immuncelle.
Også hun opplevde klar bedring av ME-symptomene.
En slik effekt var absolutt ikke ventet. Men den er heller ikke helt usannsynlig. Det er mye som tyder på at immunsystemet er involvert i sykdomsmekanismene i ME. Kunne Fluge og Mella ha dumpet over en ny medisin mot den alvorlige kroniske sykdommen?
Lovende studie
Forskerne bestemte seg for å prøve ut både medikamentet cyclofosfamid, og antistoffet rituximab i separate kliniske studier.
De satte i gang en liten pilotstudie med rituximab – for å se om flere ME-pasienter fikk en positiv virkning. Og resultatene var lovende. En del av deltagerne så ut til å bli bedre av medisinen.
Dette skapte store forventninger i en pasientgruppe som sårt mangler gode tilbud om behandling. Og forskerne gjorde flere undersøkelser. Fortsatt kunne det se ut til at medisinen ga bedring hos noen, men studiene var små, eller hadde for store svakheter til at det gikk an å trekke sikre konklusjoner.
I 2014 startet Fluge og kollegaene imidlertid RituxME-studien, som skulle være både stor og god nok til å gi svar på om medisinen virket.
Blindstudie
Studien inkluderte 151 pasienter som alle oppfylte de relativt strenge Canada-kriteriene. Det finnes ingen tester som sikkert kan skille ME fra andre typer langvarig utmattelse. De strenge diagnosekravene øker sjansene for å utelukke andre årsaker til utmattelse, selv om de ikke gir noen garanti.
Undersøkelsen var dessuten randomisert og dobbeltblindet. Det betyr at pasientene ble tilfeldig fordelt i to grupper, som enten fikk Rituximab eller placebo – narremedisin. Hverken forskerne eller deltagerne visste hvem som fikk hva.
Behandlingen gikk over et år, men forskerne fortsatte å følge opp pasientene i tilsammen to år. De brukte både spørreskjema og måling av fysisk aktivitetsnivå.
Da resultatene kom, var konklusjonen klar og entydig. Men skuffende.
Det var ingen effekt.
Ingen forskjell
Sykdommen hos de fleste pasientene var stabil igjennom perioden. 30 prosent opplevde bedring gjennom studien, mens 10 prosent opplevde forverring. Men det var ingen forskjell mellom gruppene.
De som fikk rituximab ble altså i gjennomsnitt verken bedre eller verre enn de som fikk placebo.
Kunne det tenkes at medisinen likevel hadde effekt på en spesiell undergruppe av pasienter? Forskerne undersøkte ulike undergrupper blant pasientene. Men heller ikke da fantes det noen forskjell.
– Studien var vellykket i den forstand at den ble gjennomført helt etter planen, sier Fluge.
– Og den har gitt et klart svar: Den er helt negativ. Det er ikke behov for å gjøre noen flere studier. Da måtte det i tilfelle foreligge laboratoriedata som entydig kunne identifisere en undergruppe av ME-pasienter som kunne ha effekt, men det har vi ikke funnet.
Han presiserer at det ikke er mulig å utelukke at enkeltpasienter kan ha hatt virkning av medisinen, men på gruppenivå er det ingen spor av noen effekt.
Gikk ut med foreløpige resultater
Dette kommer nok ikke som noen overraskelse blant folk som interesserer seg for saken. Allerede i 2017 gikk Fluge og kollegaene ut med informasjon om at de foreløpige resultatene ikke så ut til å vise noen virkning.
På det tidspunktet hadde noen behandlere begynt å tilby behandling med rituximab til ME-pasienter, selv om forskerne frarådet dette.
– Da var det rett å formidle at resultatene fra studien var negative, sier Fluge til forskning.no.
Han mener historien viser hvor viktig det er å gjøre grundige studier før man trekker konklusjoner om pasientbehandling.
– Solid studie
– Dette er en veldig solid og godt gjennomført studie. Datamaterialet er komplett og konklusjonene klare, sier Karl Johan Tronstad, som selv forsker på ME. Han har ikke vært med på studien, men jobber sammen med Fluge og kollegaene i Bergen.
Ingrid B. Helland ved Nasjonal kompetansetjeneste for ME har ingen tilknytning til studien. Hun mener også at forskningen er solid.
– Dette er en god og viktig studie, sier hun.
En svakhet ved undersøkelsen er at den baserer seg på selvrapportering fra pasientene.
Men det er ingen grunn til å tvile på de negative resultatene, mener både Helland og Tronstad.
– All kunnskap er av det gode
Så hva betyr studien for forståelsen vår av ME?
Både Fluge, Tronstad og Helland mener resultatet taler for at B-lymfocytter ikke er så sentrale i sykdomsmekanismene bak ME.
– Den fila i veien er nå stengt, sier Tronstad.
Helland, på sin side, peker på at flere pasienter i begge gruppene faktisk opplevde en bedring.
– Det bekrefter noe vi har sett før – at det å være med i en studie i seg selv har en positiv effekt. Det at noen bryr seg og å være inne i et fast opplegg gjør godt for de fleste. Positive forventninger om effekt har også betydning, sier hun, og fortsetter:
– At dette tas til inntekt for at ME er en psykisk sykdom, det blir å trekke det for vidt. Men vi vet at det psykiske påvirker kroppen og immunsystemet, og omvendt.
Helland ønsker bred forskning på ME.
– All kunnskap vi kan få er av det gode. Pasientorganisasjonene etterspør studier på behandling som noen pasienter opplever effekt av, men som mangler dokumentasjon. For eksempel immunoglobuliner eller vitamin B 12. Her trenger vi flere undersøkelser.
– Det burde også gjøres flere studier på psykologiske tilnærminger på pasienter definert ut fra Canada-kriteriene.
Forsker videre på blod
Tronstad er enig i at vi bør holde dørene åpne.
– Det er viktig å forske på et bredt spekter av felt, sier han.
Selv er Tronstad spesielt interessert i mekanismer som overlapper mellom immunsystemet og metabolismen – altså stoffomsetningen i kroppen.
Han bruker blodprøver fra RituxME-studien til å lete etter biokjemiske forskjeller i blodet til pasienter som opplevde bedring og de som ikke gjorde det. Materialet kan også brukes til å sammenligne blodprøver fra friske og syke.
– Sykdomsforståelsen ligger 30 år på etterskudd
– Det er flott å forfølge forskjellige spor, sier også Fluge.
For det mangler fortsatt veldig mye.
Fluge ser ME-forskningen fra sitt ståsted som kreftforsker. Kontrastene mellom forskningsfeltene på kreft og ME kunne knapt vært større, mener han.
– På de store kreftkonferansene i USA er det 40 000 deltagere og nærmest uendelig med ressurser og forskningsvilje. Innen behandling er det pakkeforløp og sykehusavdelinger.
– Men i ME-feltet er det nesten ingenting. På konferansene er det kanskje 50 forskere. Sykdomsforståelsen ligger 30 år på etterskudd og mange pasienter er overlatt til seg selv.
– Det er tankevekkende å se pasienter som har ligget i senga i flere år. Ressurssterke mennesker som ikke klarer å spise eller snakke lenger.
– Men noen ME-pasienter kommer seg etter hvert. Enkelte blir helt friske. Og det tilsier at dette er reversibelt. Da tenker jeg: Dette må være noe det går an å finne ut av.
Han vil gjerne være med og forsøke nettopp det.
– Pasientene fortjener at vi prøver litt mer, sier han.
Referanse:
Ø. Fluge m.fl., B-Lymphocyte Depletion in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, Annals of Internal Medicine, mai 2019. Sammendrag.
