Hermer stoffopptak via hud og tarm

Et nytt verktøy forteller hvordan ulike stoffer tas opp i kroppen gjennom hud og tarm og kan brukes til å lage nye og bedre legemidler, kosttilskudd og kosmetikk.

Publisert
Figuren er en skjematisk framstilling av membranet i PVPA-modellen. Det rosa arealet er filteret, mens det blå representerer både de små liposomene som har trengt ned i porene i filteret, og de større liposomene på toppen av filteret. (Foto: (Illustrasjon: Roy Andre Lyså))
Figuren er en skjematisk framstilling av membranet i PVPA-modellen. Det rosa arealet er filteret, mens det blå representerer både de små liposomene som har trengt ned i porene i filteret, og de større liposomene på toppen av filteret. (Foto: (Illustrasjon: Roy Andre Lyså))

Hvis den nye modellen tas i bruk for fullt, vil også antall dyreforsøk i forbindelse med utprøving av legemidler kunne reduseres betraktelig, og mange dyreliv kan bli spart.

Modellen ligner et bittelite traktformet glass med et filter i bunnen og væske oppi, men vi snakker altså om nyskapende forskning som etterligner hvordan stoffer kan tas opp gjennom kroppens ulike barrierer.

Hittil er verktøyet testet ut på frisk hud og på surhetsgrader som tilsvarer det vi finner ulike steder i tarmen. Snart kan slimhinna i vagina stå for tur for å bli etterlignet.

Å forske på opptak gjennom huden på denne måten er det svært få i verden som har gjort tidligere, mens tarmmodeller fins fra før. Verktøyet viser seg å være like presist, men er både enklere og billigere i bruk enn eksisterende modeller.

– Fordelen er at vi får mye informasjon ved hjelp av en enkel modell, slår førsteamanuensis Gøril Eide Flaten fast.

Hun forsker ved Institutt for farmasi ved Det helsevitenskapelige fakultet, Universitetet i Tromsø, og utviklet modellen da hun jobbet med sin doktorgrad.

Legemidler gjennom hud er populært

– Modellen for tarm har kanskje størst nedslagsfelt, siden de fleste legemidler designes for å bli tatt opp gjennom magetarmkanalen. Men det blir også stadig mer populært å lage legemidler som skal tas opp gjennom huden, forklarer forskeren.

Huden er en veldig spesiell barriere som er bygd opp med ulike lag og som inneholder andre typer fettstoffer enn de som fins i de andre barrierene i kroppen, som for eksempel tarmene.

Huden er laget for å beskytte, mens tarmen i tillegg skal ta opp næringsstoffer. Derfor kreves det ulik tilnærming når modellen skal brukes for å studere hud kontra tarm.

Neste steg for å teste hudmodellen videre, er å etterligne skadet hud. Vi snakker da både om fysiske skader og plager som tørr hud, sår, brannskader og skader etter kjemikalier, men også skader som følge av hudsykdommer som eksem og psoriasis.

Forsker på brannskadet hud

I forskningsgruppa som Gøril Eide Flaten tilhører, Drug Transport and Delivery, er det flere som forsker på hud. Særlig brannskader og sår hud. Derfor er det stor interesse knyttet til stipendiat André Engeslands doktorarbeid, som handler om å utvikle hudmodellen videre.

Legemidler med vaginalt opptak er også et satsingsområde for forskningsgruppa. Derfor vil gruppa gjerne starte studier også på en vaginal modell, men det krever at de klarer å skaffe mer penger til sin forskning.

Doktorgradsstipendiat André Engesland og Gøril Flaten viser fram modellen som er utviklet for å studere opptak av stoffer i menneskekroppen. Verktøyet er lite, men kan få stor betydning for utvikling av legemidler, kosttilskudd og kosmetikk og hudpleie. (Foto: Institutt for farmasi, UiT)
Doktorgradsstipendiat André Engesland og Gøril Flaten viser fram modellen som er utviklet for å studere opptak av stoffer i menneskekroppen. Verktøyet er lite, men kan få stor betydning for utvikling av legemidler, kosttilskudd og kosmetikk og hudpleie. (Foto: Institutt for farmasi, UiT)

Forskerne forteller at modellen har et enormt potensial for å studere ikke bare legemidler, men også for nyutvikling innen hudpleie og kosmetikk.

Når man utvikler for eksempel en ny fuktighetskrem, handler det om stoffer en ønsker skal trenge inn i huden og gå gjennom, samtidig som en hindrer andre stoffer i å trenge inn, for eksempel konserveringsmidler.

Dette er en parallell til legemidler, hvor det også vil være stoffer som er ønsket, men også stoffer som er uønsket for opptak, sistnevnte med tanke på bivirkninger.

Modellen kan bli nyttig for å utvikle preparater som bare skal virke lokalt, for eksempel en eksemsalve. Eller for å finne legemidler som skal gi effekt i hele kroppen, for eksempel p-plaster.

Mange bruksområder

Modellen kan også bli svært nyttig for å teste ut stoffer og forbindelser hentet fra naturen. Ikke minst gjelder det utnytting av nye stoffer fra havet. Det er bokstavelig talt et hav av stoffer å teste ut, og det foregår mye forskning innen marin bioprospektering i Norge for tida.

Testing av hvordan nye, kjemisk framstilte stoffer vil passere hud eller tarm og utforskning av mest mulig gunstige måter å utforme eller pakke stoffene på, er også interessante områder hvor modellen allerede er tatt i bruk.

– Jeg ser ingen grunn til at modellen ikke skal kunne utvikles videre. Vi håper å kunne bruke modellen til å studere opptak av legemidler både gjennom tarm, hud og vagina.

– Siden inntak av legemidler i hovedsak skjer gjennom at man svelger tabletten eller kapselen, holder vi hovedfokus på opptak fra tarmen. Stipendiat Elenaz Naderkhani jobber nå med å videreutvikle modellen også i denne retninga, sier Eide Flaten.

Nyttige fettbobler med vann

Hovedingrediensen i Flatens modell er små fettbobler med vann inni, også kalt liposomer. Disse ligner på kroppens egne celler og kan derfor sees på som veldig enkle cellemodeller.

Ideen var å lage et lag av disse liposomene slik at det kunne virke som en modell av membranet i tarmen eller andre barrierer. I det virkelige liv består nemlig disse av et eller flere lag av celler som ligger tett sammen.

Fettstoffet som brukes er hentet fra eggeplommer. Når modellen brukes på hud, brukes også spesielle fettstoffer som en finner i hud.

Modellen består av en holder med et filter i bunnen. Den kunstige membranen lages ved å fylle porene i filteret med små liposomer. Deretter legges et lag med større liposomer oppå filteret. Sentrifugering er en viktig del av prosessene.

For at det skal bli en best mulig kunstig tarm, blir filteret frosset og deretter tint slik at liposomene smelter sammen og membranet blir tett, akkurat som den tette kontakten vi har mellom cellene i kroppen.

Stoffet eller legemiddelet som skal testes, løses opp i en væske som ligner tarmvæske. Væsken under filteret illuderer blod. Så måles det hvordan stoffet eller stoffene passerer filteret.

En rekke stoffer er blitt testet ut, blant annet aspirin, koffein, antibiotika, vanndrivende midler, betennelsesdempende midler og testosteron.

– Vi kan ikke akkurat legge en brødskive på toppen, men i prinsippet kan de aller fleste substanser bli testet ved hjelp av dette verktøyet, sier Flaten.

Sammenlignet med de to screeningmodellene som per i dag brukes mest internasjonalt, ser Tromsø-metoden ut til å være bedre eller like god som PAMPA-modellen, og like god som Caco-2-cellemodellen.

Sistnevnte regnes som gullstandarden for slike permeabilitetsmålinger – det vil si å kunne forutsi i hvilken grad stoffer kommer til å passere tarmveggen. Fordelen med Tromsø-metoden er at den er mye enklere og mye billigere å bruke enn Caco-2-cellemodellen.

Det fins to hovedmåter for å kunne ta opp stoffer i kroppen; enten passivt eller aktivt. Modellen kan kun brukes til å imitere passivt opptak, som er den typen opptak de fleste eksisterende legemidler baserer seg på.

Modellen kan i prinsippet brukes til å forske på alle typer barrierer i kroppen. Vi har hud og tarm, men også munnslimhinner, neseslimhinner, lungeslimhinner og noen av oss også slimhinner i vagina,

– Blod-hjernebarrieren er en svært attraktiv barriere å etterligne. Her foregår ikke bare passivt, men også aktivt opptak. Derfor er ikke vår modell veldig godt egnet til å utforske blod-hjernebarrieren, forklarer Flaten videre.

Forskningsverktøyet kan oppbevares i fryser i inntil to uker uten å bli ødelagt. Flaten har også fått testet ut hvordan modellen opptrer når den produseres og brukes ved hjelp av automatisering og roboter.

Forsøket ble gjort i et samarbeid mellom forskningsgruppa i Tromsø og ei gruppe ved tumorbiologiklinikken i Freiburg i Tyskland. Resultatene var veldig lovende med tanke på bruk i stor skala.

Flatens modell kalles forkortet PVPA, som står for The phospholipid vesicle-based permeation assay.

Forskninga er finansiert av Universitetet i Tromsø og via midler fra Trond Mohn og Dyrevernalliansen.