Viagra-lignende kreftmedisin?

Legemidler som likner Viagra, kan øke effekten av kroppens egne krefthemmende stoffer.

Virkestoffet i Viagra kan bidra til sunnere fett. (Foto: www.colourbox.com)
Virkestoffet i Viagra kan bidra til sunnere fett. (Foto: www.colourbox.com)

En av de store utfordringene i kreftforskning er å finne fram til forskjeller mellom normale celler og kreftceller. Kunnskap om slike forskjeller kan utnyttes til å utvikle legemidler som dreper kreftcellene, og som i minst mulig grad skader de normale cellene. I tillegg kan kunnskapen brukes til å påvise kreft og til å overvåke effekt av behandling.

Cellens viktige transportsystem

Allerede for om lag 50 år siden ble det påvist at et signalmolekyl, syklisk GMP (cGMP), som finnes og virker inne i cellene, blir skilt ut av cellene og kan finnes igjen i urinen. På 1980-tallet viste man at pasienter med ulike kreftformer hadde en økt utskillelse av cGMP fra cellene og økt mengde i urinen. Dette pirret nysgjerrigheten til Georg Sager som er professor i Medisinsk farmakologi og toksikologi ved Institutt for Medisinsk Biologi i Tromsø.

Forskningsgruppen til Sager har gjennom en rekke studier karakterisert pumpene som frakter cGMP ut gjennom cellemembranen, noe som fører til at dette stoffet skilles ut i urinen. Pumpene kalles ABC-transportører (på engelsk: ATP-Binding-Cassette transporters). Kunnskapen om denne store familien med pumper er begrenset, men man har sett at de kan frakte både kroppens egne og kroppsfremmede stoffer ut av cellene. Pumpene tar blant annet del i kroppens viktige prosess med å fjerne uønskede stoffer.

-Vår forskningsgruppe har i løpet av de siste tjue årene undersøkt hvordan pumpene er bygd opp og hvordan de virker. Det er fortsatt en gåte hvordan en ABC-transportør kan gjenkjenne cGMP og aktivt pumpe dette molekylet ut gjennom cellemembranen, mens andre stoffer som er nesten like ikke fraktes ut. Vi ser også at noen stoffer kan bli sittende igjen som en propp og hindre at pumpene fungerer som de skal, sier Georg Sager.

cGMP er et eksempel på et kroppseget stoff, og legemidlet sildenafil også kalt Viagra®, er et kroppsfremmed stoff som ABC-transportørene kan frakte ut av cellene.

Hindre at kroppens forsvar hemmes

Figuren viser hvordan en ABC-transportør frakter et molekyl ut av cellen. Dette kan være et kroppseget stoff slik som cGMP eller et legemiddel, for eksempel en cellegift. a) Molekylet gjenkjennes av transportøren. b) Molekylet binder seg til bindingssetet. Dette gjør at transportøren lukkes mot det intracellulære rommet og at c) Kjemisk energi frigjøres fra ATP. Dermed åpnes transportøren på yttersiden av cellen og molekylet blir presset ut. Deretter lukkes transportøren mot yttersiden og åpnes mot innersiden av cellen og d) er klar for å ta imot et nytt molekyl. (Illustrasjon: Tidsskrift for den norske legeforening)
Figuren viser hvordan en ABC-transportør frakter et molekyl ut av cellen. Dette kan være et kroppseget stoff slik som cGMP eller et legemiddel, for eksempel en cellegift. a) Molekylet gjenkjennes av transportøren. b) Molekylet binder seg til bindingssetet. Dette gjør at transportøren lukkes mot det intracellulære rommet og at c) Kjemisk energi frigjøres fra ATP. Dermed åpnes transportøren på yttersiden av cellen og molekylet blir presset ut. Deretter lukkes transportøren mot yttersiden og åpnes mot innersiden av cellen og d) er klar for å ta imot et nytt molekyl. (Illustrasjon: Tidsskrift for den norske legeforening)

Kroppen har et eget forsvar mot celler som forandrer egenskaper og begynner å vokse uten kontroll. Hvis disse cellene slipper unna dette forsvarssystemet, kan de utvikle seg til kreftceller og gi opphav til en kreftsvulst.

-cGMP er et stoff som kan føre til drap av de unormale cellene ved at høye nivåer fører til celledød. Signalmolekyler som cGMP er viktige for at forstadier av kreftceller fjernes før de får etablert seg i kroppen. Imidlertid slår enkelte krefttyper tilbake mot dette forsvaret og øker utpumpingen av cGMP fra kreftcellene. Ved å motvirke dette er det mulig å gjenopprette kroppens eget forsvar, forklarer Sager om betydningen av forskning på disse pumpene.

-Sildenafil ble opprinnelig utviklet til bruk mot hjertesvikt. Under utprøvningen viste det seg at flere mannlige deltakerne fikk en uventet bivirkning (ereksjon), noe som førte til at sildenafil ble tatt i bruk mot impotens. I tillegg har vi og andre nå vist at sildenafil er en effektiv hemmer av cGMP-pumpene, fortsetter Sager.

-Et av målene for vår forskning er å finne nye og mer effektive stoffer som hemmer pumpene i å frakte det viktige forsvarsmolekylet cGMP ut av cellene, legger han til.

Aina Westrheim Ravna er medlem av forskningsgruppen til Georg Sager. Hun har hatt to forskningsopphold ved University of California, La Jolla,  hvor hun, ved hjelp av avansert datateknologi (molekylmodellering), har identifisert flere sildenafil-liknende forbindelser som hemmer pumpene.

- Nylig har vi ved hjelp av eksperimenter i laboratoriet funnet at flere av disse forbindelsene binder ennå sterkere til cGMP-pumpen enn sildenafil. Videre forskning på disse nye forbindelsene håper vi at kan benyttes til utvikling nye legemidler som kan få stor nytte innen kreftbehandling, ved å forsterke kroppens eget forsvar mot kreftceller, sier hun.

Urinprøver viser effekt av behandling

-Ved enkelte former av gynekologisk kreft har vi og andre vist at cGMP mengden i urinen kan forutsi effekt av behandling hos den enkelte pasient, fortsetter Sager.

Ved en effektiv og helbredende behandling synker cGMP-mengden i urinen. Dersom det oppstår tilbakefall, vil cGMP-nivåene stige lenge før symptomer oppstår. Professor og overlege Anne Ørbo som leder Gynekologisk onkologisk forskningsgruppe ved Institutt for Medisinsk Biologi, har vært en viktig bidragsyter til denne forskningen. Hennes forskningsgruppe har nylig vist at mengden av den spesifikke cGMP-pumpen (også kalt ABCC5-transportøren), øker betydelig i cellemembranen på raskt voksende kreftceller fra livmorhalsen.

-Det er ny og viktig kunnskap med betydning for både diagnostikk og behandling av denne kreftformen, kommenterer Ørbo.

Forbedrer effekt av cellegift

Georg Sager (Foto: Kreftforeningen)
Georg Sager (Foto: Kreftforeningen)

I tillegg til å hemme utpumpningen av selvforsvarsmolekyler slik som cGMP, vil også bruk av pumpehemmere i kombinasjon med cellegift medføre at cellegiften får virke i lengre tid inne i cellene. ABC-transportørene pumper normalt disse legemidlene ut fra kreftcellene, men når pumpene hemmes forblir cellegiften inne i cellene. I tillegg ”ser” normale celler på cellegifter som skadelig for kroppen. Cellene i tarmveggen pumper derfor mange cellegifter tilbake til tarmen slik at de ikke når fram til kreftsvulsten. Dette er et problem når cellegifter tas peroralt i tablettform.

-I dag er det bare ca. 25 % av alle cellegifter som kan gis som tabletter. Ved å hemme disse pumpene i tarmveggen, tror vi at langt flere cellegifter kan tas som tabletter. Det vil gjøre behandlingen lettere for svært mange kreftpasienter, legger Georg Sager til. Sager forteller videre at det vil nok ta tid før slike hemmere kan brukes i pasientbehandling og det behøves mye mer forskning og flere kliniske studier for å vite mer om det behandlingsmessige potensialet av pumpehemmerene.

Best mulig behandling

Nå arbeider forskningsgruppene ved instituttet med å få fram detaljert kunnskap om ABC-transportørene og hvordan dette kan utnyttes slik at kreftbehandling kan skreddersys for den enkelte pasient.

I tillegg kan overvåkning av disse pumpene og påvisning av cGMP i urinen, brukes til å følge opp behandlingseffekten av legemidler hos kreftpasienter. Kreftforeningen har flere tiår bevilget forskningsmidler til denne forskningen.

Relaterte artikler:

Sager G.: Cyclic GMP transporters. Neurochem Int., november 2004 

Sager G. og Ravna A. W.: Cellular efflux of cAMP and cGMP - a question about selectivity, Mini Rev Med Chem, juli 2009

Ravna AW og Sager G.: Molecular modeling studies of ABC transporters involved in multidrug resistance. Mini Rev Med Chem, februar 2009 

Ørbo A, Jaeger R og Sager G.: Urinary levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in patients with cancer of the uterine cervix: a valuable prognostic factor of clinical outcome? European Journal of Cancer, august 1998 

Ørbo A., Hanevik M., Jæger R., Heusden S. van og Sager G.: Urinary Cyclic GMP after Treatment of Gynecological Cancer, A Prognostic Marker of Clinical Outcome, Anticancer Research, 2007 

Powered by Labrador CMS