Illustrasjonen viser nanopartikler (blå) som ødelegger kreftcelle (lilla). De ødelagte cellene vises i orange.  (Illustrasjon: Science Photo Library/Scanpix)
Illustrasjonen viser nanopartikler (blå) som ødelegger kreftcelle (lilla). De ødelagte cellene vises i orange. (Illustrasjon: Science Photo Library/Scanpix)

Ødelegger kreftceller med ultralyd og gassbobler

Ny nano-metode for å styre cellegift gir håp om mer effektiv behandling og mindre bivirkninger.

Publisert

Nanopartikkel

Kunstig tilvirkede partikler som består av en samling av atomer fra 1 til 1000 nanometer i størrelse. 

Terapeutisk indeks

Forholdet mellom medisinsk effekt og bivirkninger. 

Omtales som enten lav eller høy, der lav innebærer at forholdet mellom den medisinske effekten og bivirkningene er liten. 

Cellegiftbehandling regnes å ha lav terapeutisk indeks. 

Tverrfaglig prosjekt

I dette prosjektet samarbeider akademia og næringsliv tett. Kjemikere og nanoteknikere fra Sintef jobber med utvikling og produksjonen av mikroboblene med nanopartikkelskallet. Uttesting i diverse dyrestudier utføres ved NTNU av biofysikere, fysikere og kjemikere under ledelse av de Lange Davies.

Det norske selskapet SURF Technology er ansvarlig for å videreutvikle ultralydteknologien i tett samarbeid med Sintef og NTNU.

Tradisjonell cellegift angriper både friske og syke celler og er forbundet med store bivirkninger. Derfor jobber kreftforskere verden rundt for å lage mer målrettet cellegiftmedisin, noe det finnes ulike strategier for. 

Én løsning, som en gruppe norske forskere har jobbet med, er å pakke cellegiften inn i nanopartikler (se faktaboks). En slik behandling skal både beskytte friskt vev for cellegiften og øke opptaket av cellegift i kreftvevet.

Nanomedisin alene er ikke nok 

Det finnes i dag omlag ti nanomedisinbaserte produkter for behandling av solide kreftsvulster. Det vil si en lokalisert fast svulst, som for eksempel finnes i bryst-, eggstokk- og bukspyttkjertelkreft.

Nanomedisinens fortrinn er at den utnytter to viktige kjennetegn i kreftvev som er fraværende i friskt vev. Det er nemlig slik at blodkar i kreftvev ofte er mer lekke eller gjennomtrengelige enn de i friskt vev. Kombinert med en redusert lymfedrenasje fører dette til at opptaket av nanomedisin i kreftvev øker.

Nanomedisinen har imidlertid sine begrensninger. For det første har blodkarene i kreftvev ulik grad av gjennomtrengelighet. For det andre hindrer det høye væsketrykket i kreftvevet nanopartiklene i å trenge gjennom vevet mest mulig effektivt. Dermed når de ikke frem til alle kreftcellene.

Derfor har forskerne prøvd ut ulike metoder for å øke både blodkarenes og kreftvevets gjennomtrengelighet for nanopartikler. Eksempler på slike metoder er varme-, stråle- og ultralydbehandling. 

Mikrobobler og ultralyd

Illustrasjonen viser hvordan ultralydbehandlingen virker på blodkar i kreftvev.  (Foto: (Illustrasjon: Siv Eggen, NTNU))
Illustrasjonen viser hvordan ultralydbehandlingen virker på blodkar i kreftvev. (Foto: (Illustrasjon: Siv Eggen, NTNU))

Forskere ved Sintef og NTNU har utviklet et nytt behandlingskonsept der nanopartikler gis sammen med gassholdige mikrobobler etterfulgt av ultralydbehandling.

Kort sagt består selve det medisinske produktet av gassholdige mikrobobler som er dekket med et enkelt lag av nanopartikler. Disse nanopartiklene inneholder cellegift.

Mikroboblene gis intravenøst og etter en kort stund blir kreftsvulsten utsatt for ultralyd. Dette har tre virkninger:

  • Mikroboblene ødelegges og frigir nanopartiklene i blodet.
  • Blodkarene blir mer gjennomtrengelige for nanopartiklene, som dermed i større grad passerer over blodåreveggen og ut i kreftvevet.
  • Ultralydbehandlingen presser nanopartiklene ytterligere inn i kreftvevet slik at de lettere når alle kreftcellene og blir tatt opp av cellene.

Men hvordan virker egentlig ultralydbehandlingen i en terapeutisk situasjon?

Catharina de Lange Davies forteller at det ikke er avklart hvilke av mekanismene ved ultralyden som gir effekt. Hun er imidlertid klar på at det er effektene fra ultralyden som er det viktige med det nye behandlingsprinsippet.

de Lange Davies er professor ved Institutt for fysikk og leder for forskergruppen ved NTNU.

Hun forteller videre at ultralydbehandling med en gitt styrke forårsaker såkalt kavitasjon i vevet. Kavitasjon kjennetegnes ved at mikroboblene vokser og trekker seg sammen og/eller at boblene vokser så mye at de sprekker og frigir nanopartikler. Som et resultat av kavitasjon skapes det også trykkbølger og såkalte skjærkrefter som fører til at blodkar og vev blir svekket og ødelagt.

Når blodkarene svekkes bidrar det til at nanopartiklene hoper seg opp i kreftvevet og tas opp i kreftcellene.

Videre testing av dyr

Davies og kolleger har også testet metoden på mus med implantert prostatasvulst. De brukte et fluoriserende fargestoff i nanopartikkelskallet til mikroboblen, og dermed kunne forskerne blant annet bekrefte at ultralydbehandlingen førte til økt opptak av fargestoff i prostatasvulsten sammenliknet med kontrollbehandling uten ultralyd.

Forsøket er publisert i tidsskriftet Journal of Controlled Release (se lenke under). 

- Det neste steget er å teste ut behandlingskonseptet i dyr ved hjelp av mikrobobler med nanopartikler som inneholder legemidler, sier de Lange Davies.

Kan hjelpe mot flere sykdommer

I utgangspunktet har behandlingsprinsippet mange medisinske anvendelser innen kreft så lenge kreftsvulsten er lett tilgjengelig for ultralyd.

Professor Catharina de Lange Davies ved NTNU forsker på bruken av nanomedisin sammen med ultralyd. Dette skal gi bedre kreftbehandling.  (Foto: NTNU)
Professor Catharina de Lange Davies ved NTNU forsker på bruken av nanomedisin sammen med ultralyd. Dette skal gi bedre kreftbehandling. (Foto: NTNU)

Men den mest lovende anvendelsen der det finnes et udekket medisinsk behov, er behandling av ulike lidelser i hjernen. Eksempler er hjernekreft, Parkinsons og Alzheimers.

Det er vanskelig å nå hjernen med medisiner fordi den er omkranset av den meget effektive blod-hjerne-barrieren (BBB). Mange grupper har de siste årene forsket på hvordan denne barrieren kan åpnes for legemidler ved å samkjøre gassbobler og legemiddel etterfulgt av ultralydbehandling.

- Det innovative med vårt konsept er at vi åpner opp blod-hjerne-barrieren med ultralyd samtidig som en høy konsentrasjon av nanopartikler trenger inn i hjernen med cellegift, poengterer Davies.

Innledende rottestudier har nylig vist at blod-hjerne-barrieren blir effektivt åpnet ved å kombinere ultralyd og mikrobobler med nanopartikler. De frigjorte nanopartiklene trenger da inn i hjernen.

Andre generasjons mikrobobler på vei

Selv om behandlingsprinsippet er i sin ungdom, håper forskerne at den terapeutiske effekten skal bli forbedret på sikt - gjennom studier på dyr og mennesker. Det vil isåfall bety at levetiden blir forlenget i forhold til gjeldende behandling.

Først da kan det nye behandlingsprinsippet kommersialiseres og anvendes klinisk. Men veien dit er lang. Utfordringer både når det gjelder teknologi, marked og lovmyndigheter må forseres.

På teknologisiden blir det for eksempel viktig å forbedere ultralydbehandlingen og finne de ultralydbetingelsene som er mest egnet for å øke gjennomtrengeligheten til både blodkar og kreftvev.

Litt avhengig av type medisinsk anvendelse, må forskerne også skreddersy selve produktet. Det vil blant annet si å velge egnet størrelse av mikrobobler og nanopartikler. Det trengs også en større forståelse for hva som skjer fra det tidspunktet produktet kommer inn i pasientens blod til nanopartikkelen med legemiddel blir tatt opp og nedbrutt i kreftcellene.

Underveis i denne prosessen vil trolig helsemyndighetene etterlyse resultater og spesielt forsikre seg om at det nye produktet ikke gir for store bivirkninger for pasienten.

I tillegg kommer arbeidet med å sikre nødvendige patentrettigheter før man går i dialog med industri og investorer.

- Å patentere selve behandlingsprinsippet eller mikroboblen viser seg å være meget vanskelig. Det er fordi mange lignende løsninger allerede er publisert innen feltet, sier Ruth Schmid, forretningsutvikler ved Sintef.

- Det vi gjør nå er å sikre patentrettighetene til en ny og forbedret fremstillingsmetode av nanopartiklene. I tillegg holder våre forskere på med å utvikle annen generasjons mikrobobler som muligens vil bli lettere å patentere, avslutter Schmid.

Referanser

S. Eggen, de Lange Davies, m.fl.: Ultrasound-enhanced drug delivery in prostate cancer xenografts by nanoparticles stabilizing microbubbles. J Control Release. 2014 Aug 10;187:39-49. Epub 2014 May 20.

S. Eggen, de Lange Davies, m.fl. Ultrasound improves the uptake and distribution of liposomal Doxorubicin in prostate cancer xenografts. Ultrasound Med Biol. 2013 Jul;39(7):1255-66. Epub 2013 Apr 30.