Strengt regime for celledeling

Det er velkjent at kreft er en sykdom som oppstår som følge av ukontrollert celledeling. Men for å unngå kreft, skal ikke cellene bare dele seg i riktig tempo, de skal også dele seg på riktig måte.

Publisert

Feil i selve celledelingen, mitosen, kan føre til feil antall kromosomer i dattercellene og dermed et ustabilt genom.

Ustabilitet i det genetiske materialet er velkjent i forbindelse med kreft og i mange år har man diskutert om ustabile genom og feil kromosomtall er en årsak til eller et resultat av kreftsykdom.

Nye observasjoner indikerer nå at feil i mitosen faktisk kan være et første steg i utviklingen av en kreftcelle.

– Kreft er en cellulær sykdom og oppstår når celler deler seg ukontrollert. I vår forskning er vi interessert i faktorer som regulerer celledelingen.

– Hvis vi forstår de mekanismene som skjer i cellene i en normaltilstand, har vi også bedre forutsetning for å forstå hva som har gått galt i en sykdomstilstand, sier Harald Stenmark.

Stenmark er kreftforsker og leder for Senter for kreftbiomedisin på Radiumhospitalet i Oslo. Han leder et team som prøver å forstå hvordan cellene kommuniserer under normal celledeling.

En morcelle gir opphav til to like datterceller.
En morcelle gir opphav til to like datterceller.

Feil antall kromosomer

Nylig identifiserte Stenmark og hans kollegaer en mekanisme som regulerer det siste steget i mitosen, selve delingsfasen, cytokinesen.

– I cytokinesen fordeles innholdet i morcellen likt på de to dattercellene. Dersom cytokinesen ikke gjennomføres på korrekt måte kan man få en tilstand som kalles aneuploiditet, det vil si at man har et annet antall kromosomer i cellen enn det som er normalt.

– Man vet at aneuploiditet er assosiert med tumordannelse, forklarer Stenmark.

Stenmark og hans team på Radiumhospitalet har nå vist at et kompleks som kalles klasse III fofatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K-III-komplekset) spiller en viktig rolle i cytokinesen.

– Vi har nå vist at dette komplekset er essensielt for å rekruttere de riktige komponentene til riktig sted i cellen. Flere proteiner skal transporteres fra et sted i cellen til et annet i forkant av cytokinesen og PI(3)K-III-komplekset sørger for å produsere signalet som gir riktig plassering.

Harald Stenmark ved Senter for kreftbiomedisin på Radiumhospitalet.
Harald Stenmark ved Senter for kreftbiomedisin på Radiumhospitalet.

– Komplekset fungerer derfor som en nøkkel i reguleringen av cytokinese, sier Stenmark.

– Det er viktig for oss at denne mekanismen nå er kartlagt fordi vi tror dette er en mekanisme som kan være relevant for utvikling av kreft, fortsetter Stenmark.

Cellenes sikkerhetsmekanismer

Kroppen har nemlig sikkerhetsmekanismer som skal hindre at kreft oppstår. Gener som regulerer viktige prosesser i cellene, som for eksempel celledeling, er en del av dette sikkerhetsnettet.

Problemet oppstår når man får feil i sikkerhetsmekanismen. Da mister man en kontrollfunksjon og utsettes for større risiko for sykdom.

Flere av enhetene i PI(3)K-III-komplekset er fra før kjent som tumorsuppressorer, altså gener som har som jobb å hindre tumordannelse.

– Vi visste allerede at dette komplekset har betydning for tumorutvikling, men vi trodde grunnen var at PI(3)K-III-komplekset bidro til et stabilt genom gjennom å fjerne skadede komponenter i cellen. Nå har vi altså vist at komplekset også er helt essensielt for å sikre at celledelingen gjennomføres på riktig måte, sier Stenmark.

Disse funnene indikerer at selve celledelingen virkelig har betydning for eventuell utvikling av kreftsykdom.

Bedre fremtid for kreftpasienter?

Det å identifisere slike mekanismer er viktig fordi det danner grunnlag for optimalisert oppfølging av kreftpasienter i fremtiden.

Stenmark jobber med mål om at hans funn skal kunne danne grunnlag for utvikling av ny diagnostikk, prognostikk og behandling av kreftpasienter.

– I fremtiden ser man for seg at man skal kartlegge hvor feilen ligger i hver enkelt tumor. Det vil gjøre det mulig å stille en tidlig og presis diagnose, forutsi hvordan pasienten vil reagere på behandling og skreddersy en optimal behandling for den enkelte pasient.

– Man tror nemlig at den biologiske sammensetningen i en tumor kan leses som en strekkode. På samme måten som man i butikken kan skanne en vare for å få informasjon om innhold og pris, vil man i fremtiden skanne tumoren for å få informasjon om hvordan den bør behandles, forklarer Stenmark.

Stenmark er imidlertid et stykke unna dette scenarioet med sine funn ennå.

– Enn så lenge vet vi hvordan prosessen er regulert i normale celler. Neste steg på veien er å finne ut hvordan, eventuelt om, disse mekanismene fungerer i kreftceller, sier Stenmark.

– Vi vet allerede at flere komponenter i maskineriet som regulerer celledeling er feilregulert i ulike krefttyper, fortsetter han.

– Det som er ekstra spennende med våre nye funn, er at fordi feil i cytokinesen antas å være en relativt tidlig hendelse i tumorigenesen, er det mulig at dette i fremtiden kan brukes til å oppdage kreft på et tidlig tidspunkt.

– For en pasient er jo det gode nyheter, for jo tidligere man oppdager kreftsykdommen, jo større er sannsynligheten for å bli frisk, sier Stenmark.

For forskerne på Radiumhospitalet fortsetter nå jobben med å kartlegge prosessene for celledeling.

– Jo mer vi skjønner av de cellulære mekanismene, jo bedre metoder kan vi utvikle for å motvirke kreft, avslutter Stenmark.

Referanser:

Sagona AP, Nezis IP, Pedersen NM, Liestøl K, Poulton J, Rusten TE, Skotheim RI, Raiborg C, Stenmark H: PtdIns(3)P controls cytokinesis through KIF13A-mediated recruitment of FYVE-CENT to the midbody Nature Cell Biology 2010 Apr;12(4):362-71, doi:10.1038/ncb2036.

Sagona AP, Stenmark H: Cytokinesis and cancer FEBS Lett. 2010 Apr 3, doi:10.1016/j.febslet.2010.03.044.