Ei mus skal døy. Ho har fått Alzheimers. Det betyr at enkelte proteinmolekyl langsamt og utan nåde endrar struktur og blir til fibrillar – nyttelause, tunne trådar.

Under denne prosessen utrettar dei uboteleg skade. Men ingen veit kva, kor, kvifor og korleis.

Det er forskarar som har påført musa sjukdomen. For å sjå kva som går føre seg i den vesle dyrehjernen, har dei operert inn eit vindauge. Gjennom dette sender dei eit spesielt laserlys.

Det kastar lys over ei scene som hittil har vore mørklagt, og over eit drama på liv og død:

Tidlegare har den gamle skurken – proteinmolekylet – hatt scena for seg sjølv. No får han snart møte motstand. Ein ung helt lurer i kulissane.

Kva går gale?

Alzheimer-gåten er eigentleg ei heil rekke gåter. Men noko foreinar dei – dette proteinet som gjer så stor skade på vegen til å bli ein fibrill. Kva er det som går gale?

Protein er laga av små «byggesteinar» – aminosyrer. Cellene lagar 20 ulike slike, og det er samansetninga av desse som bestemmer kva for eit protein vi får.

Når denne rekka av aminosyrer blir laga inne i cella, er det som å træ perler på en snor etter eit mønster.

Mønsteret er bestemt av DNA-koden. Når perlerekka er knytt saman, skal ho gjennom ein prosess med falding og forming før ho får si endelege funksjonelle form.

Nokre gongar går denne prosessen galt av garde. Misfalda protein er ein viktig bit av problemet for mange alvorlige sjukdomar: Alzheimers, Parkinsons, type 2 diabetes, Creutzfeld-Jakobs, kreft, cystisk fibrose, og mange fleire.

– Vi veit at noko fatalt skjer undervegs. Men ingen veit kvifor, og korleis, og kor i prosessen skaden skjer, seier professor Mikael Lindgren ved NTNUs Institutt for fysikk.

Må takast på fersken

Forskarar ved NTNU og Linköpings Universitet arbeider no med utvikling og bruk av ein såkalla molekylær probe. Det er eit spesialdesigna molekyl som kan sendast inn i hjernen via blodbana. Eit detektivmolekyl, om du vil.

For laserspektroskopi, slik Lindgren bruker det, handlar om å jakte på dei misfalda proteina medan dei utviklar seg.

Detektiven er helten i dramaet. Han endrar nemleg farge når han finn skurken. Og spektralfrekvensane av denne fargen kan observerast ved hjelp av det omtala laserlyset. Dermed ligg den tidlegare mørklagte scena no strålande opplyst for forskarane.

Og det trengst. For når proteinet til slutt er blitt ein fibrill, er det ikkje lenger skadeleg. Det er undervegs at det gjer skade. Det er da det klumpar seg saman med andre protein for å lage uløyselege flokar – det som skapar full stopp inne i cellene, og dermed sjukdomssymptoma.

Derfor er det avgjerande at skurken vert teken på fersk gjerning.

Slår ut vitale funksjonar

I dag veit vi som sagt lite om korleis desse prosessane spelar seg ut.

– Vi veit at dei slår ut visse vitale funksjonar i cellene. Ein moglegheit er at det er «attvinningsstasjonane» i cellene som vert skada eller øydelagt. Det er desse stasjonane som bryt ned overflødige og øydelagde molekyl, og gjer dei om til nye ting, forklarer Lindgren.

– Dersom detektivmolekylet festar seg til mellomversjonar av protein-på-veg-til-fibrill molekylet, og endrar farge når han gjer det, vil vi kunne rette søkelyset mot det og følgje det vidare, seier han.

Ser prosessen i fargar

Detektivmolekylet sendast inn i hjernen via blodbanen. Det nyttar hjernens innebygde transportsystem, og trengjer gjennom alle forsvarsverk mot inntrengarar. Vel inne i hjernen vil det ikkje slå seg til ro før det finn eit misfalda protein og festar seg til det.

Når så Lindgren sett på laseren, vil detektiven reflektere laserlyset med ein bestemt farge. Fargen fortel Lindgren både at detektivmolekylet har funne fram, og kor langt proteinskurken har komme i den øydeleggjande prosessen. Ulike stadium av sjukdommen vil gi ulik farge.

– Det fine med metoden er at vi kan følgje sjukdom undervegs, og sjå korleis prosessen utviklar seg. Det er heilt nytt, fortel professor Mikael Lindgren. 

– Vi får eit utviklingsbilete for sjukdommen, og så kan vi samanlikne det med utviklinga ved medisinering. Vi kan rett og slett samanlikne fargar i medisinerte og umedisinerte over tid, og sjå om medisinen har effekt.

Slik, meiner professoren, vil vi få ein mykje betre innsikt i sjukdomenes prosesser, og kan finne ut korleis dei skal stanses og kanskje reverserast. 

Nåla i høystakken

Det er mange forskarar omkring i verda som prøver å finne årsakene til Alzheimer-lidinga, og som gjennom dette vonar å finne ein kur mot sjukdommen.

Dei fleste er medisinarar, medan fysikkprofessor Lindgren, som arbeider saman med mellom anna biokjemikarar, nærmar seg problemet frå ei meir naturvitskapleg side.

Han er fysikar, og har arbeidd med avansert spektroskopi i ei årrekkje. At han fekk ei særskilt interesse for Alzheimers, har ei personleg forklaring.

– Mor mi fekk Alzheimers og døydde i 2001. Den som har opplevd dette på nært hald, veit kor stor smerte lidinga er årsak til, både hos den som vert sjuk og hos dei som er rundt. Det var i samband med dette at eg bestemte meg for å nærme meg sjukdommen frå min faglege ståstad, fortel han. Forskarane har ei vanskeleg oppgåve framføre seg. 

Protein-fibrillane er berre nokre få hundre, blant ei stor mengd andre proteinmolekyl. Dermed leiter ein etter den berømte nåla i høystakken. Men likevel er Lindgren optimist:

– Eg trur at vi om 5–7 år vil ha nådd langt i å forklare mekanismane ved utviklinga av Alzheimers.

Kan sjukdommen stoggast?

Etter at ein har lukkast med å karakterisere utviklinga av Alzheimers på cellenivå, kjem turen til å overføre kunnskapen ein har opparbeidd seg, på menneske. Men då må ein finne eit alternativ til å operere inn vindauge i menneskeskallen. 

Forskarane tenker å gjere proben magnetisk. Dermed vil gangen gjennom hjernen kunne bli spora ved å sende personen gjennom ei MR-maskin, altså magnetisk resonans. Såkalla PET-scan er også aktuelt, men denne prosessen er svært mykje dyrare.

– Med dette kan ein tenke seg at det i løpet av 5–10 år vil bli mogleg å oppdage Alzheimers på eit tidleg stadium ved MR, seier professor Lindgren.

Neste steg er å utvikle medikament som stoggar sjukdomsutviklinga. For når ein har lukkast med å avdekke mekanismane som fører til Alzheimers, vil ein også kunne finne motmiddel. 

GUL sjukdom, raud sjukdom…

Detektivmolekyla har ei forhistorie som strekkjer seg bakover til 1980-talet. Utgangspunktet er noko som kallast leiande polymerar. Dei vart opphavleg brukt til batteri, lysediodar, og slike elektroniske ting.

Peter Nilsson, stipendiat i biokjemi/anvendt fysikk i Linköping, oppdaga for nokre år sidan at disse polymerane også kan brukast til å finne spesielle proteinstrukturar. Det er utgangspunktet for at slike detektivmolekyl nå blir utvikla til bruk i medisinsk forsking. Forskinga skjer i samarbeid mellom fleire grupper rundt om i Europa.

NTNU-professor Mikael Lindgrens spesialitet er sjølve testinga av detektivmolekyl, og det å lage fargekartet som fortel kva «detektivane» har funne.

Gult av ein bestemt bølgjelengd tyder Creutzfelt-Jacobs, ein annan gulfarge kan tyde Alzheimers. Ulike fargar kan også bety ulikt stadium av sjukdommen. Det er fordi sjukdommens gradvise progresjon endrar proteina inni cellene. Det gjev grunnlag for lys av ein annan bølgjelengd.

Det er ein tredelt prosess ein må gjennom, forklarar Lindgren:

– Først testar vi disse «detektivane» – som vi altså kallar probar – heilt aleine mot laseren. Vi lærer dei å kjenne og finn ut korleis dei reagerar på og reflekterer lys av ulik bølgjelengd.

– Så testar vi korleis desse probane festar seg på syntetiske variantar av sjukdomsmolekyl, og får utvikla fargekartet på bakgrunn av desse resultata. For Alzheimers-flokane er det slik at dei aller mest samanfletta proteina gir gult lys, litt lausare flokar gir meir oransje og grønt lys. Fargefasiten avhenger av kva for eit detektivmolekyl som er valt.

– Til slutt kan vi sende probane inn i levande mus, via injeksjon i halane deira. Når vi så sender laserlys gjennom vindauget i hovudet, kan vi følgje utviklinga av flokar i hjernen.

– I framtida kan vi gjere dette på menneske også, men da må vi kople på paramagnetiske detektivmolekyl, slik at vi kan følgje prosessen med magnetisk resonans, avsluttar Lindgren.