Kjent protein gir nye muligheter

Proteinet p53 er en velkjent aktør i kreftlandskapet. Nå gir nye metoder nye muligheter for å utnytte denne gamle kjenningen, både for å gi prognose og for å behandle akutt myelogen leukemi (AML).

 (Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no)
(Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no)

– Vi er stadig på jakt etter nye og bedre metoder både for å stille diagnose, gi prognose og behandle AML, sier professor Bjørn Tore Gjertsen ved Universitetet i Bergen.

Behandling av AML kan være vanskelig. Det krever sterke doser av cellegift for å bli kvitt sykdommen.

Men en stor andel av pasientene er over 65 år når de får diagnosen og denne aldersgruppen tåler store cellegiftdoser dårlig og kan derfor ikke tilbys den mest krevende behandlingen.

– For AML har vi ikke hatt den samme utviklingen innen målrettede og mindre skadelige behandlinger som vi har sett for mange andre kreftsykdommer. Derfor er vi på stadig jakt etter nye behandlingsformer som tåles bedre, også av eldre pasienter, sier Gjertsen.

– I tillegg trenger vi flere metoder for å gruppere pasienter slik at vi kan identifisere de pasientene som vil ha best nytte av de behandlingsformene vi har å tilby, sier han.

Proteinfamilie

Professor Bjørn Tore Gjertsen ved Universitetet i Bergen. (Foto: Helge Skodvin)
Professor Bjørn Tore Gjertsen ved Universitetet i Bergen. (Foto: Helge Skodvin)

Gjertsen har jobbet mye med et protein som kalles p53. Dette er et velkjent protein når det gjelder kreftsykdommer og har en viktig funksjon når det gjelder å fungere som bøddel for syke celler.

– Proteinet har vært veldig mye studert og vi kjenner godt til funksjonen av p53, men for noen år tilbake fant man ut at p53 kan opptre i mange ulike former. Det er ikke bare ett protein, men en hel familie, forteller Gjertsen.

Per i dag kjenner man godt til funksjonen til hovedproteinet, men fremdeles vet man ikke så mye om hva de andre formene driver med.

– Vi har jobbet med en teori om at ikke alle celler uttrykker alle proteinformene, men at de har en egen sammensetning av p53-proteiner som har betydning for egenskapene til cellen, sier Gjertsen.

Tidligere i høst publiserte Gjertsen og hans forskningsgruppe en artikkel som viser at nettopp dette er tilfelle.

Sammensetningen av p53 proteiner i AML-celler sier blant annet noe om hvor sensitive cellene er for cellegiftbehandling og om pasienten kan forvente en rask død eller lang levetid.

Emmet Mc Cormack ved Universitetet i Bergen. (Foto: Privat)
Emmet Mc Cormack ved Universitetet i Bergen. (Foto: Privat)

– Vi mener å ha vist at balansen mellom de ulike p53 formene er viktig for hvordan kreftcellene responderer på behandling, sier Gjertsen.

– Dette ser vi at kan være viktig som del av å gi pasienten en prognose, men samtidig tror vi at vi kan utnytte denne kunnskapen bedre i diagnostikken for å kunne selektere riktige pasienter til å motta riktig behandling, sier han.

Ny kombinasjonsbehandling

Samtidig som forskningsgruppen til Gjertsen har jobbet med å se på utnyttelse av p53 i diagnose og prognose, har de tenkt på muligheten for å utnytte p53 i behandling av AML. Dette er gjort i samarbeid med Emmet Mc Cormack ved universitetet i Bergen.

– p53 kan veldig effektivt drepe kreftceller om det får lov til å gjøre jobben sin, men AML-celler har aktivert noen mekanismer som hindrer død, forklarer Mc Cormack.

p53 har nemlig en partner som heter MDM2. MDM2 har som oppgave å binde seg til p53 og hindre at den utfører sin rolle som bøddel. AML-celler har ofte større mengder MDM2 enn friske celler, noe som gjør at p53 nøytraliseres.

– Vi har sett på om vi kan hindre MDM2 i å binde til p53 slik at p53 kan aktivere dødsprosessen i AML-cellene, sier Mc Cormack.

Forskerne har testet en kombinasjon av to medisiner, nutlin-3 og valproat. Nutlin-3 angriper MDM2 direkte, mens valproat sørger for at aktiveringen av p53 ikke blir forhindret.

– Vi ser at når vi gir disse medisinene i kombinasjon, drepes AML-cellene veldig effektivt. Vi har testet dette både i laboratoriet og i musemodeller av sykdommen og kombinasjonsbehandlingen ser veldig lovende ut, sier Mc Cormack.

– Valproat er en velkjent medisin som har vært brukt i behandlingen av epilepsi i flere tiår og som er relativt snill og uten de store bivirkningene.

– Nutlin-3 er fremdeles under testing, og er på grunn av problemer med den kjemiske formuleringen et lite stykke unna klinisk bruk ennå, men vi håper at dette kan være en fremtidig kombinasjon som er godt tolererbar, også for de svakeste pasientene, sier Gjertsen.

Med sine siste forskningsresultater ser Gjertsen og Mc Cormack nå optimistisk på muligheten for å kunne utnytte p53 i oppfølgingen av AML-pasienter.

– Det har ligget mye uutnyttet potensial i all kunnskapen vi har om dette proteinet, men våre funn peker nå på muligheter for endelig å kunne ta i bruk kunnskapen i flere ledd av pasientoppfølgingen, både i diagnose- og prognoseutredning og i behandling, sier Gjertsen.

Referanser:

McCormack m.fl.: Synergistic induction of p53 mediated apoptosis by valproic acid and nutlin-3 in acute myeloid leukemia, Leukemia, 2011 Nov 8, doi: 10.1038/leu.2011.315.

Ånensen m. fl.: Correlation analysis of p53 protein isoforms with NPM1/FLT3 mutations and therapy response in acute myeloid leukemia, Oncogene, 2011 Aug 22, doi: 10.1038/onc.2011.348.

Powered by Labrador CMS