Kvinner med mye kreft i familien har i årevis hatt muligheten til å genteste seg for arvelig kreft på sykehus.

Oslo universitetssykehus (OUS) er under tilsyn av Fylkesmannen i Oslo og Akershus fordi sykehuset i en årrekke har feilklassifisert en bestemt genvariant som at den ga økt kreftrisiko. Minst 21 kvinner med denne genvarianten har fått operert bort bryster og/eller eggstokker for å unngå kreft.

Denne genvarianten har ikke blitt vurdert som farlig av andre fagmiljøer og sykehus. 

Så mens OUS har informert kvinnene om at denne genvarianten kan gi kreft, har andre sykehus i landet latt være å teste eller informere om det samme. De har ment det ikke er dokumentert at denne genvarianten kan føre til kreft.

Nå er genvarianten klassifisert som ufarlig både på OUS og hos andre sykehus. 

I november i 2017 ble en ny studie publisert. Den viser at samme genvariant har sammenheng med brystkreft. 

forskning.no har undersøkt hvordan denne nye studien er koblet til tilsynssaken mot OUS og operasjonene av kvinnene. 

(Tidslinje: Anne Lise Stranden og Ulla Gjeset Schjølberg)

– Grovt misledende

Pål Møller har skrevet den vitenskapelige artikkelen om studien. Han er tidligere overlege, nå seniorforsker og forskningsgruppeleder ved Avdeling for medisinsk genetikk på OUS.

– Artikkelen skulle aldri vært publisert. Den er grovt misledende og kan potensielt skade flere kvinner unødvendig, sier professor og overlege Gunnar Houge ved Haukeland universitetssykehus til forskning.no.

– Dersom leger som behandler kvinner med denne genvarianten tar opplysningene i Møllers studie på alvor, kan det føre til at flere kvinner i verste fall uten grunn fjerner organer for å unngå kreft, I tillegg til dem som allerede er blitt meningsløst operert i Norge, sier Houge, som er spesialist i medisinsk genetikk.

Pål Møller selv vil ikke kommentere dette, som han anser som vitenskapelig ubegrunnede påstander.

Varslet selv om feilen

Dag Undlien, avdelingsleder ved Avdeling for medisinsk genetikk ved OUS, varslet selv Helsetilsynet om såkalt alvorlig hendelse i februar 2017. Hendelsen var operasjonene som hadde skjedd på bakgrunn av den feilklassifiserte genvarianten.

Fylkesmannen i Oslo og Akershus ved fylkeslegen, innledet tilsyn om praksisen ved avdelingen i mars i fjor. De krevde svar på 30 spørsmål fra sykehuset. Klassekampen omtalte først saken.

Tilsynet pågår fortsatt, får forskning.no opplyst av fylkeslege Jan Petter Odden. OUS hadde frist til fredag 5. januar med å svare på en rapport fra sakkyndige. 

I sitt første svarbrev til Fylkesmannen opplyser avdelingsleder Dag Undlien at en laboratorieansatt i august 2014 varslet internt om at genvarianten BRCA2 c.68-7 T>A  hadde blitt feilklassifisert som sykdomsgivende i flere år.

De stoppet planlagte operasjoner, gjorde flere undersøkelser og satte deretter varianten i kategori 1: Sikker godartet genvariant.

Fikk varselet for sent

Ifølge Undlien tok avdelingen umiddelbart kontakt med alle pasientene som hadde påvist denne genvarianten og som ennå ikke var operert, for å hindre flere unødvendige operasjoner.

Men ikke alle fikk beskjed i tide.

Klassekampen har skrevet om en kvinne fra Drammen som ble operert før hun fikk beskjed om at genvarianten var ufarlig. Først høsten 2015 fikk hun brev om dette. forskning.no har besøkt kvinnen. 

– Jeg ble sjokkert da jeg fikk brevet om at genvarianten ikke var farlig likevel. Jeg ble veldig lei meg, og tenkte på at jeg har vært gjennom brystoperasjoner helt uten grunn.

Hun forteller at veiledningen hun fikk, ga henne et klart inntrykk av at fjerning av eggstokker og bryster var det sikreste for å unngå kreft. 

Hun krevde erstatning fra Norsk Pasientskadeerstatning (NPE) for feilbehandlingen, og fikk medhold. 

Det tok to og et halvt år før OUS meldte fra til Fylkesmannen om at de hadde gjort en feilklassifisering av denne genvarianten som førte til de unødvendige inngrepene på kvinner.

• Les Karins historie: Fjernet brystene – ble varslet for sent om at det var unødvendig

Fire kvinner har fått erstatning

Fire av kvinnene som ble operert før feilklassifiseringen ble oppdaget, har så langt fått erstatning for unødvendige pasientskader.

En femte kvinnes krav er fortsatt til behandling, opplyser NPE til forskning.no.

To av kvinnene ble operert i 2009, to i 2010 og den femte våren 2012 ved Oslo universitetssykehus.

Tre av disse kvinnene fikk fjernet brystene og egglederne, en av kvinnene fikk operert bort brystene, og den femte fikk operert bort både brystene, eggstokkene og livmor.

Opptil 30 kvinner kan ha blitt unødvendig operert etter å ha fått feil informasjon om at de har gener som ga kreftrisiko, meldte Klassekampen nylig.

Ble informert om kreftrisiko og kunne velge tiltak

Avdelingsleder Undlien ved OUS skriver til Fylkesmannen at to seksjoner i hans avdeling var ansvarlig for å utrede genvarianter hos kvinner, og gi rådgivning og veiledning om hva de betyr og hvilke tiltak som er mulige.

Seniorforsker Pål Møller var tidligere leder for seksjon for arvelig kreft på Avdeling for medisinsk genetikk på OUS.

Han bygde i sin tid opp landets første klinisk-genetiske virksomhet ved Radiumhospitalet (senere OUS). Det var her de ansatte under ledelse av Møller informerte kvinnene som ønsket gentest, om hva resultatet var og hvordan det kunne tolkes.

De som ble vurdert å ha økt risiko for kreft, ble informert om hvilke tiltak de kunne velge å benytte seg av.

Kvinner med genvarianten det nå er strid om, ble vurdert å ha økt kreftrisiko. 

Møller påpeker at det er Helsedirektoratet som bestemmer behandlingsalternativene. For farlige varianter av BRCA2 skulle pasientene informeres om årlig mammografi, årlig MR-undersøkelse av bryst, forebyggende fjerning av eggstokker ved overgangsalder, samt forebyggende fjerning av bryst. 

– Det siste har jeg etterlyst begrunnelse for, fordi nær alle som får brystkreft i denne gruppen blir helbredet, og jeg anmodet mine medarbeidere om å informere pasientene også om det. I blant annet Storbritannia er det pålagt å anbefale bruk av forebyggende medisin (østrogen-blokkere), i Norge er det forbudt uten at jeg forstår hvorfor, men det kan da ikke nevnes av offentlig ansatte, skriver Møller til forskning.no.

Usikker variant, ikke sykdomsgivende

Gunnar Houge ved Haukeland viser til at Oslo universitetssykehus tidligere hadde klassifisert brystgenvarianten som «VUS», variant of uncertain significance, det vil si en genvariant med usikker betydning.

– Ved funn av usikre varianter skal man i hvert fall ikke fjerne organer for å unngå fremtidig kreft eller informere pasienter om at de har en genfeil som kan gi brystkreft, sier Houge.

 Houge sier til forskning.no at han frykter at det var Pål Møller på egenhånd som oppgraderte varianten til å være sykdomsgivende.

Pål Møller skriver til forskning.no at han en gang før 2010 tvilte seg frem til at denne genvarianten kunne gi sykdom, fordi den tilhører en egen gruppe genfeil som av og til, men ikke alltid, gir galt genprodukt.

– Da bestemte jeg at de aktuelle kvinnene skulle informeres om at vi hadde tvilt oss frem til at denne varianten var sykdomsgivende, skriver Møller.

– Vi hadde ikke da, og har fremdeles ikke, gode måter å vurdere denne gruppen varianter på, og ingen norske avdelinger har enda tatt i bruk anbefalte laboratorieundersøkelser for å utrede disse best mulig, skriver han. 

På samme tid vurderte andre sykehus derimot genvarianten som usikker og sannsynligvis godartet.

forskning.no har henvendt seg til avdelingsleder Dag Undlien ved OUS med en rekke spørsmål om ansvarsforholdene i denne saken.

– Oslo universitetssykehus ønsker ikke å kommentere på dette så lenge vi er under tilsyn i denne saken, opplyser kommunikasjonsrådgiver Knut Albert Solem ved direktørens stab ved OUS.

Observasjoner feilaktig tillagt stor vekt 

Men forskning.no har fått innsyn i dokumentene, hvor Undlien svarer Fylkesmannen på dette. 

Han skriver at data fra store familier med mange tilfeller av bryst- og eggstokkreft ble brukt til å vurdere genvarianten: «I vårt tilfelle ble slike observasjoner (i retrospekt ser vi at dette var feilaktig) tillagt stor vekt.». Det gjorde at OUS konkluderte med at genvarianten var sannsynlig sykdomsgivende. 

Undlien skriver til Fylkesmannen at med dagens kriterier ville disse dataene ikke ha vært tilstrekkelig til å klassifisere varianten som sykdomsgivende.

I svaret peker han på at kliniske genetikere ga laben beskjed om at ved funn av denne genvarianten skulle det stå at det var fare for sykdom. 

Møller var den gang klinisk genetiker på avdelingen.

– Jeg har aldri gitt laboratoriet beskjed om hva de skal mene, skriver Møller til forskning.no. – I min tid fikk alle pasienter kopi av laboratoriesvaret, og jeg gjorde laboratoriet oppmerksom på at svaret derfor burde formuleres hensiktsmessig.

Undlien skriver også til Fylkesmannen at personkonflikter har vært en grunn til at det var lite kommunikasjon om klassifisering av genvarianter før 2009.

Sendte inn studie samtidig som tilsyn pågår

Mens tilsynssaken bare så vidt var påbegynt hos Fylkesmannen, sendte Pål Møller og Eivind Hovig inn en forskningsartikkel til det vitenskapelige tidsskriftet Hereditary Cancer in Clinical Practice. Tidsskriftet mottok artikkelen 23. juni i 2017, og 13. november ble den publisert.

Møller er for øvrig medlem av redaksjonskomitéen i tidsskriftet hvor artikkelen er publisert. 

I artikkelen The BRCA2 variant c.68-7 T>A is associated with breast cancer, viser Pål Møller og medforfatter Eivind Hovig at denne genvarianten har økt forekomst i familier med brystkreft som ber om gentest.

Ifølge Møller, fant de genvarianten hos 2,4 prosent av familiene, mot forventet 0,2 prosent. Han skriver at resultatet p< 0,0001 betyr at det er mer enn 99,99 prosent sikkert.

– Da vår artikkel var godkjent, ble den sendt den internasjonale klassifikasjons-komiteen til orientering, og i henhold til dagens regler meddelt OUS ledelse. Vi har ikke fått tilbakemelding om hvordan OUS vil håndtere informasjonen, skriver Møller til forskning.no.

De to forskerne skriver i artikkelen at de anbefaler at kvinnene bør informeres om at de har en genvariant som trolig gir sykdom og som gir grunn til tiltak.

OUS skriver derimot i sitt svar til Fylkesmannen at data fra store populasjoner har vist at denne genvarianten ikke er sykdomsgivende. De setter ikke lenger i gang tiltak for kvinner som er bærere av denne genvarianten. 

– Hvordan har dere kommet fram til et annet resultat enn der andre fagmiljøer står i dag?

– Vi undersøkte familier. Alle andre, så langt jeg kjenner til, har undersøkt enkeltpasienter. Forskjellen i utvalget som er undersøkt, kan teoretisk forklare at resultatene er forskjellige, skriver Møller. 

Har vært en pionér

Gunnar Houge på Haukeland understreker at Pål Møller er en dyktig fagmann som har fått til mye lenge før mange andre.

– Han har virkelig vært en pionér i feltet arvelig kreft, og laget i sin tid sin egen pasientdatabase som er kilden til hans forskning. Denne databasen er utmerket, men han hadde egenhendig kontroll over data - noe som gjør sammenlikning med andre fagmiljø særlig viktig, sier Houge.

– Bare synd at han ødelegger for seg selv på denne måten, tilføyer han med referanse til den nylig publiserte studien.

– Dette er et forsvarsskrift for Møllers egne handlinger, mener Houge.   

Han er forundret over at den vitenskapelige artikkelen ble akseptert.

Møller opplyser til forskning.no at da artikkelen ble publisert, hadde han ikke noe informasjon om at genvarianten var omklassifisert, at OUS hadde meldt noe til Helsetilsynet eller at det var en sak hos Fylkesmannen, utover det han hadde fått vite i media. 

– Jeg har fremdeles ikke blitt informert om innholdet i disse sakene, skriver Møller. 

– Da jeg så gjennom mine resultater for den aktuelle genvarianten, fant jeg nok til å lage en frittstående vitenskapelig publikasjon, som så ble sendt inn. Dette var etter anmodning fra den internasjonale forskerorganisasjonen, og det er slik de internasjonale nettverkene arbeider, skriver Møller til forskning.no. 

Interessekonflikt? 

Houge på Haukeland er særlig forbauset over at det ikke er oppgitt at forfatterne har interessekonflikter i saken, siden det pågår erstatningssøksmål fra noen av de friske kvinnene som fikk operert bort bryster og/eller eggstokker på grunn av denne genvarianten.

Møller skriver at Houge forsøker å begrense hans ytringsfrihet og at han ikke forstår hverken forskningens etiske grunnprinsipper eller rettsstatens grunnleggende prinsipper.

forskning.no kontaktet Eivind Hovig ved Oslo universitetssykehus, den andre av forfatterne av studien, om dette.

– Burde dere ikke opplyse om at det pågår et tilsyn i saken om OUS’ pasientbehandling av denne genvarianten i artikkelen, som en mulig interessekonflikt?

– Jeg vet ikke hvem jeg er i konflikt med, svarer Hovig.

Han har samarbeidet med Pål Møller om en forskningsbiobank. Møller har historisk sett hatt det kliniske arbeidet med denne biobanken, ifølge Hovig. 

– Genetisk kunnskap endrer seg stadig 

– Hva sier du til Houges reaksjoner på studien deres, som han mener er grovt misledende og at den potensielt kan skade kvinner unødvendig?

– Vi finner en statistisk signifikant assosiasjon mellom sykdom og varianten i det materialet vi undersøkte. Så er spørsmålet om genvarianten er sykdomsgivende.

– Men OUS har for flere år siden konkludert med at den allikevel ikke er sykdomsgivende?

– Kunnskap endrer seg stadig, det gjelder også for enhver genetisk kunnskap. Endelig fasit er det ingen som har, vi må bygge stein på stein. Vi har brakt frem evidens når det gjelder denne genvarianten, uttaler Hovig til forskning.no.

Pasienter har blitt villedet

Fylkesmannen har oppnevnt den danske professoren Uffe Birk Jensen i medisinsk genetikk til å være sakkyndig i tilsynssaken. Han er overlege ved klinisk genetisk avdeling på Aarhus Universitetshospital. forskning.no har fått innsyn i rapporten hans. 

Jensen slår fast at genvarianten er en usikker variant, og er tydelig på at den ikke på noe tidspunkt har vært sikkert sykdomsgivende.

Han påpeker i sin rapport til Fylkesmannen at det ikke har framgått noen som helst usikkerhet i informasjonsmaterialet pasientene har mottatt.

– Pasientene etterlates med feil beslutningsgrunnlag, skriver Jensen. 

Han uttaler at testing i familier for denne varianten ikke hører hjemme i helsesystemet.

På Universitetssykehuset Nord-Norge tester de heller ikke kvinner for denne genvarianten. Avdelingsoverlege Christoffer Jonsrud skriver til forskning.no at de vurderte genvarianten som usikker fram til 2016, da den ble endret til godartet. 

Jensen fra Aarhus skriver til forskning.no at Møllers studie er interessant, men nok fordrer grundigere undersøkelser. 

Vi har forelagt Jenssen uttalelser for Møller, som ikke ønsker å kommentere dem fordi han ikke har sett dokumentene i tilsynsrapporten eller Jensens samlede uttalelser. 

– Forsvarsskrift

Houge på Haukeland mener Møllers nye studie er et forsøk på å rettferdiggjøre sine egne, tidligere feilaktige avgjørelser rundt denne genvarianten, ved å sende inn en studie på egne pasienter uten å undersøke om andre som arbeider med arvelig brystkreft i Norge har funnet tilsvarende overhyppighet.

Dette mener Møller er å tillegge han motiver han ikke har.

Houge mener Møller bare kunne spurt om Haukelands data på forekomst av brystkreft for den genvarianten.

Ved Haukeland universitetssykehus har de undersøkt BRCA-genene til 2499 personer som selv har eller kommer fra bryst- og/eller eggstokkreft-familier.

– Dette utvalget er over dobbelt så stort som Møllers og består av pasienter fra hele Norge, inkludert Øst-Norge. Våre resultater viser ingen statistisk sammenheng for at genet gir overhyppighet av kreft, sier Houge til forskning.no. – Hos oss er denne varianten nå klassifisert som sikkert godartet.

– Disse dataene kunne han fått samme dag – men da ville det jo ikke blitt noen publikasjon. Denne varianten hos oss er sjeldnere i den gruppen vi har testet for BRCA, enn i en kontrollgruppe, sier Houge.

Det er Møller uenig i: – Befolkningen på Vestlandet avviker genetisk så sterkt fra Østlandet at hva Houge måtte finne uansett ikke vil motbevise våre funn, skriver han. – Det er dessuten Haukeland som har ansvaret for at samarbeidet ble brutt. 

Møller påpeker også at Haukeland i sitt testpanel har en tilsvarende genvariant, som de har klassifisert med dårligere begrunnelse enn det han hadde for OUS’ nå omstridte genvariant. 

Houge mener årsaken til Møllers funn kan være tilfeldig overhyppighet.

– Hadde Møller hatt rett, burde Finland, som har dobbelt så høy forekomst av denne genvarianten som i Norge, følge opp og teste familiene til rundt 36 000 kvinner, forklarer Houge.

Møller peker på at utvalget i hans studie er et annet og etterlyser vitenskapelige publikasjoner om denne genvarianten fra andre forskere. 

Sterkt uenige om pasientinformasjon

Ifølge Pål Møller er det flere sider av denne saken. Og han mener at den viktigste skillelinjen mellom OUS og Haukeland er at Houge holder tilbake informasjon til pasientene om at de har en genvariant med usikker betydning.

Han er sterkt uenig i en slik praksis, fordi alle pasienter har krav på informasjon om mulige arvelige disposisjoner. Han viser til Oviedo-konvensjonen, som Norge har tiltrådt, og forskriften om pasientjournal, som begge gir pasienten innsyn i informasjon om egen helse.

– Det er legers plikt å informere, og pasientene tar egne valg. Om Haukeland praktiserer noe annet, er det uetisk og rettsstridig, skriver Møller. 

– Jeg mener sterkt at informasjon om alle genetiske varianter til pasienter kan gjøre mer skade enn nytte. Dette synet deler også flere av våre kliniske samarbeidspartnere, svarer Gunnar Houge til forskning.no. 

• Les også: Pål Møller om arbeid med og vurderinger av genvarianter
• Les Pål Møllers svar på denne artikkelen.

Referanse: 

Pål Møller, Eivind Hovig: The BRCA2 variant c.68-7 T>A is associated with breast cancer. Hereditary Cancer in Clinical Practice, 13. november 2017. Doi:  10.1186/s13053-017-0080-y.