Systematisk skjevhet, utvalg av positive resultater, mangelfull rapportering av bivirkninger. Det er noen av problemene i studiene av medisiner mot depresjon.
Metodeproblemene er så store at vi ikke vet om medisinene virker.
Det er konklusjonen i en ny vitenskapelig artikkel publisert i det vitenskapelige tidsskriftet BMJ Open.
– Noen får det bedre mens de tar medisiner, og den opplevelsen er reell. Men du kan ikke konkludere med at det skyldes medisinene, sier Klaus Munkholm, overlege og spesialist i psykiatri ved Det Nordiske Cochrane Center.
Han er hovedforskeren bak den nye forskningsartikkelen i BMJ Open. Sammen med to kolleger har han reanalysert studiene som var grunnlag for en stor forskningsgjennomgang i fjor.
Videnskab.dk skrev denne artikkelen om den første forskningsgjennomgangen: Største studie til nå: Antidepressiv medisiner virker bedre enn placebo. Her framgår det at effekten trolig er så liten at pasientene ikke kan merke forskjell.
– Vi må se evidensen i øynene: Vi vet ikke om medisinene virker, sier Munkholm.
Nedtrapping av medisiner
Hvis du tar medisiner mot depresjon og har blitt foruroliget av den nye studien, snakk med legen din om det.
Det er viktig at man ikke bare slutter å ta medisiner fra den ene dagen til den andre. Da det kan gi tilbakefall.
Når man skal slutte med medisiner, må det skje i samarbeid med legen over en lengre periode for å redusere risikoen for opphørssymptomer og tilbakefall.
Kilde: Netdoktor
Systematisk skjevhet i opptil 79 prosent av studiene
I begge analysene inngikk 522 studier med i alt 116 477 deprimerte pasienter.
Den første analysen konkluderte med at medisinene virker litt bedre enn placebo – for eksempel en kalkpille som ikke inneholder noe virksomt stoff.
I den nye analysen inngår de samme studiene, men de danske forskerne har vurdert hvor pålitelige de enkelte studiene er.
Konklusjonen er at det i minst 50 prosent av studiene, kanskje 79 prosent, er stor risiko for systematisk skjevhet, slik at effekten av medisiner virker større enn den egentlig er.
To eksempler på skjevhet
1. Bare noen mål rapporteres: I alle studiene av antidepressiva har forskerne på forhånd definert en rekke såkalte effektmål.
Ting de vil undersøke for å finne ut om medisiner virker bedre enn placebo.
Et effektmål kan for eksempel være hvor mange som blir friske, eller hvor mange som føler seg bedre.
Men i 35 prosent av studiene rapporterer forskerne bare resultater for noen av målene.
Det kan ifølge Klaus Munkholm være et tegn på at de utelater mål der de enten ikke fant noen effekt – eller kanskje til og med fant negativ effekt. Dermed overvurderes medisinenes virkning.
2.Pasienter og leger kan gjette hvem som får medisiner: 98 prosent av studiene i den nye forskningsgjennomgangen er såkalt dobbeltblinde studier.
Det innebærer at verken pasienter eller forskere får høre hvem som får medisiner og hvem som får placebo.
Slike studier anses normalt som høyeste standard innen forskning på virkningen av medisiner.
Men de danske forskerne påpeker at studiene bruker placebo som ikke gir bivirkninger, mens medisiner ofte har bivirkninger.
– Når man opplever bivirkninger, er det enkelt for forsøkspersonen og forskerne å gjette at man får medisiner, og da er det jo ikke blindet, sier Munkholm.
Og når man har gjettet at man får medisiner, stiger troen på medisiner og dermed stiger placeboeffekten, forklarer han.
For å unngå det kan man gi kontrollgruppen såkalt aktivt placebo: Placebomedisin som inneholder et stoff – for eksempel stoffet atropin – som har samme bivirkninger som medisinene, men uten selve legemiddelet.
En forskningsgjennomgang gjort av Cochrane i 2012 viste at når man bruker aktivt placebo, blir forskjellen mellom antidepressiv medisiner og placebo enda mindre.
Uenig professor: Ekstremt at ingen studier skulle ha lav risiko for skjevhet
Den internasjonalt anerkjente professoren ved Stanford University, John Ioannidis, var med på å lage forskningsgjennomgangen i 2018.
Han er enig i at mange av studiene har tvilsom kvalitet, men etter at hans mening er 79 prosent et for høyt tall.
– De hevder at dobbeltblinde studier har høy risiko for skjevhet bare fordi man ikke har testet om dobbeltblindingen fungerer. Men med det kriteriet ville nesten alle studier ha høy risiko for partiskhet, skriver Ioannidis i en e-post.
Ifølge Ioannidis er de danske forskernes kriterier for strenge.
– Med den oppskriften er det nesten umulig å unngå stempelet som partisk. De ekstreme konklusjonene viser at de selv har et partisk syn, skriver han.
Klaus Munkholm påpeker at han og kollegene hans har brukt Cochranes anerkjente verktøy til å vurdere kvaliteten av studier.
– Det er ikke noe argument. Cochranes kriterier er basert på solid evidens for den effekten som ulike former for systematisk skjevhet har på resultatene av forsøk. Risikoen for systematisk skjevhet må vurderes som den er, sier han.
Enige om at det er en effekt – uenige om betydningen
De danske og amerikanske forskerne er enige om at forskningen viser at antidepressiva har en liten effekt mot depresjon.
Men de er uenige om man kan tro på den lille effekten.
De danske forskerne mener effekten er svært usikker.
Mens John Ioannidis mener vi kan tro på at den lille effekten faktisk er der.
Måling av depresjon
Når man skal vurdere hvor alvorlig en depresjon er, bruker man Hamiltons depresjonsskala.
Ut fra en rekke spørsmål om blant annet søvn, selvmordstanker og følelser av skyld oppnår man en score fra 0–52 poeng.
Jo flere poeng, jo mer alvorlig er depresjonen.
Kan pasientene merke den lille forskjellen?
I gjennomsnitt reduserer medisiner depresjonsscoren litt mer enn placebo. Mer presist under to poeng på en mye brukt depresjonsskala.
Spørsmålet er om den forbedringen er klinisk relevant – altså om pasienten kan merke en forskjell på 2 poeng.
Det kan for eksempel bety at man har litt lettere for å sove, mens alle andre symptomer er som før.
Og på grunn av vridningen på forskningen er den minimale effekten trolig overdrevet, mener de danske forskerne.
– To poeng på Hamilton-skalaen er ikke klinisk relevant. Hvis jeg hadde alvorlig depresjon selv, ville jeg ikke være fornøyd med en slik forbedring. Men det er jo bare et gjennomsnitt, skriver John Ioannidis.
Noen vil altså ligge over gjennomsnittet, mens andre vil få det verre.
Både medisiner og placebo hjelper
John Ioannidis framhever dessuten at den samlede forskningen viser at 10–20 prosent flere av de som får medisiner, oppnår en halvering av depresjonen.
– At 10–20 prosent får det markant bedre, skal ikke undervurderes. Hvis jeg hadde alvorlig depresjon, ville jeg prøvd antidepressiva, understreker Ioannidis.
Problemet er at det ikke sier noe om forskjellen på antidepressiva og placebo, forklarer Klaus Munkholm.
Han bestrider ikke at flere i medisingruppen oppnår halvering av symptomer. Men:
– Samme andel i placebogruppen oppnådde nesten like stor bedring. Det er ikke sikkert pasienten kan merke forskjell på 49 eller 50 prosent reduksjon, sier han.
Det er faktisk et av de metodeproblemene analysen hans framhever.
– Vi vet fortsatt ikke hvor stor virkning medisiner har. Analysen vår tyder på at effekten er enda lavere. Men i prinsippet kan den også være høyere, sier Munkholm.
Trenger ny forskning
John Ioannidis og Klaus Munkholm er enige om at det er behov for mer forskning samt nye behandlingsmetoder.
Ifølge Klaus Munkholm er det viktig at vi fortsetter å diskutere virkningen av medisinene.
– Hvis vi bare velger å si at vi medisinene virker, kan det forsinke arbeidet med bedre behandlinger, sier han.
Referanse:
K. Munkholm mfl: «Considering the methodological limitations in the evidence base of antidepressants for depression: a reanalysis of a network meta-analysis», BMJ Open (2019), DOI: 10.1136/bmjopen- 2018–024886
© Videnskab.dk. Oversatt av Lars Nygaard for forskning.no.
