Forskerne tok ut hjerner av musene og undersøkte hvor mange hjerneceller som døde etter blodpropp.
Forskerne tok ut hjerner av musene og undersøkte hvor mange hjerneceller som døde etter blodpropp.

GHB-lignende stoff bremser skader i musehjerner etter blodpropp

Stoffet har gitt forskerne ny forståelse av en viktig mekanisme ved hjerneskader etter blodpropp i hjernen.

Du har kanskje hørt om GHB som et fest- og «date rape»-stoff: Når man tar en stor dose, virker det euforiserende og sløvende.

Forskerne har imidlertid lenge visst at GHB kan ha andre effekter.

Nå har forskere fra Københavns Universitet oppdaget at et kjemisk stoff som er i familie med GHB, halverer skader i musehjerner etter blodpropp.

Det viser de i en ny studie som nettopp er utgitt i det vitenskapelige tidsskriftet PNAS.

Selv om stoffet fortsatt er langt fra å bli til medisin til mennesker, er forskerne likevel begeistret.

GHB binder to steder i hjerneceller

Stoffet GHB er en forkortelse for gamma-hydroksybutyrat.

Det produseres naturlig i kroppen og faktisk også i planter i små mengder, og flere dyrestudier har vist at det kan redusere skader etter blodpropp i hjernen.

Når man tar en stor dose, virker det til dels euforiserende og sløvende ved å binde seg til det som kalles GABA-reseptorer. Det legger en demper på hjernens aktivitet.

– Men man har lenge visst at GHB også binder seg sterkere til et annet protein i hjernen, og at det kanskje kan ha andre mer gunstige effekter, sier Petrine Wellendorph.

– Vårt håp er selvfølgelig at det vil kunne brukes som behandling. Men i første omgang er dette et stort skritt i et enormt detektivarbeid, sier Petrine Wellendorph, som er professor ved Københavns Universitet.

Detektivarbeidet har handlet om å finne ut hvilket protein i hjernen GHB binder seg til, utenom GABA-reseptoren.

Det er det de nå har funnet ut.

Protein bevart i evolusjonen

Forskerne har utviklet et molekyl som minner om GHB, men som ikke binder til GABA-reseptorene og dermed ikke har den euforiserende og bedøvende virkningen.

Det binder seg bare til det andre proteinet, som så langt har vært ukjent.

Ved å feste radioaktivitet på molekylet kunne forskerne følge stoffet veldig presist, både i celler (laboratorieforsøk) og i mus.

– På den måten kunne vi se at det binder til et enzym som vi vet finnes i alle pattedyr, også mennesker, sier Wellendorph.

Enzymet heter «CaM kinase II» og er veldig utbredt i hjernen, og fordi det er bevart gjennom evolusjonen i alle pattedyrarter, er forskerne sikre på at det er et viktig enzym.

– Og vi vet at dette enzymet er overaktivert når man får en blodpropp i hjernen, sier Wellendorph.

Hun har sammen med kolleger tatt patent på det nye molekylet og de beslektede stoffene, i håp om at det en dag vil kunne videreutvikles i legemiddelindustrien.

Mus fungerte bedre etter blodpropp

Slik beskytter molekylet ved blodpropp

Forskerne har produsert et kunstig molekyl som ligner GHB, men uten den euforiserende virkningen.

Det binder ikke til GABA-reseptorene, men bare til enzymet CaM kinase II i musehjerner.

CaM kinase II er overaktivert under og etter en blodpropp i hjernen, og det er med på å forsterke en skadelig effekt på hjernevevet rundt blodproppen.

Når forskernes molekyl binder seg til enzymet i musehjerner, ser det ut til at enzymet blir bremset, og dermed reduseres ødeleggelsene av hjernevevet.

I studien har forskerne senere gjennomført en rekke forsøk for å finne ut om det syntetiske molekylet reduserer skader etter blodpropp i hjernen.

Mus som fikk en innsprøyting med stoffet, fikk mindre hjerneskader av blodpropp.

De ga musene stoffet 3, 6 og 12 timer etter blodpropp, og det så ut til å hjelpe alle de tre grupper av mus.

Blodproppen var plassert slik at musenes ene forpote ble delvis lammet.

– Vi kunne se at selve skaden var mindre og at musene hadde bedre kontroll over poten, sier Wellendorph.

Forskernes forsøk tyder på at enzymet «CaM kinase II» blir overaktivert i cellene når man får blodpropp eller blødning i hjernen. Og det er overaktivt i mange timer etterpå.

– Den overreaksjonen eller overaktiveringen er med på å øke skaden på hjernen, og det ser det ut til at stoffet bremser det litt, sier Wellendorph.

Mangler behandlingsmuligheter

I dag finnes det ingen behandling som kan redusere skader etter en blodpropp eller blødning i hjernen.

Hvis kommer på sykehus i tid – senest 4,5 timer etter at man har fått symptomer – kan legene fjerne blodproppen eller stanse blødningen og på den måten redusere skadene.

– Men skadene som oppstår i hjernen når cellene ikke får oksygen, kan vi ikke gjenopprette eller bremse, sier professor i nevrologi Christina Rostrup Kruuse fra Herlev-Gentofte Hospital.

Hjerneslag er vanligste årsaken til handikap

Hvert år blir 12 000 dansker innlagt med hjerneslag – altså blodpropp eller blødning i hjernen.

En tredjedel dør i den akutte fasen.

Av de som overlever, får om lag halvparten varige men – for eksempel tretthet, lammelser, synsforstyrrelser. Hver tredje får taleproblemer.

75 000 dansker lever i dag med hjerneskade etter hjerneslag.

Skaden oppstår fordi hjernevevet rundt en blodpropp eller blødning ikke får oksygen og derfor dør.


Kilder: redhjernen.dk, Hjernesagen

Hun forsker på akutt behandling etter hjerneslag. Hun har ikke deltatt i den nye studien.

– Vi mangler til hjerneskader etter hjerneslag. Halvparten av de som overlever et hjerneslag, får varige skader, sier hun.

«Medisinenes gravplass»: Mus er ikke mennesker

Likevel er Christina Rostrup Kruuse forsiktig når det gjelder stoffets potensial på mennesker.

– Jeg synes det er en veldig spennende studie. Men det har blitt gjennomført mange forsøk der man så god effekt i dyr, og ikke mennesker, påpeker hun.

– Man har kalt dette forskningsområdet for «the graveyard of drug development». Spesielt på 1990-tallet ble det gjennomført mange dyrestudier med legemidler som skulle beskytte hjerneceller etter skader. Ingenting av det virket på mennesker, forteller Petrine Wellendorph.

Derfor har forskningsområdet ligget stille i mange år. Fordi ingen legemiddelfirmaer ville risikere å tape milliarder av kroner på mislykkede forsøk.

Kjent stoff – kjent mekanisme

Begge forskere er enige om at veien fra museforsøkene til utprøving på mennesker er lang og kanskje ikke fører noe sted.

Likevel mener Christina Rostrup Kruuse at det er noen elementer ved det nye stoffet som er lovende:

– De har kartlagt mekanismen slik at man forstår hvorfor det har en effekt. Samtidig har man allerede lignende stoffer til behandling av for eksempel narkolepsi. Så man vet allerede noe om mulige bivirkninger for mennesker, sier hun.

Dessuten er det ifølge professoren positivt at forskerne har testet virkningen på mus så lang tid etter hjerneslaget.

– Mange av de stoffene som var en fiasko, hadde man gitt dyrene like etter blodproppen. Men så raskt kan vi jo aldri gi det i virkeligheten. Mer enn halvparten av de pasientene vi får inn med hjerneslag, kommer senere enn 4,5 timer etter de første symptomene, sier hun.

Men det finnes også utfordringer.

– Stoffet må inn i cellene for å virke. Vi har sett mange eksempler på legemidler som kommer inn i cellene hos mus, men ikke hos mennesker, eller så man skal gi en så stor dose at det blir farlig. På samme måte må man også undersøke om det kan krysse blod-hjerne-barrieren i mennesker, sier Kruuse.

Nå skal det nye stoffet utforskes

Den videre forskningen blir veldig spennende å følge, mener ph.d.-student Rolf Blauenfeldt, som kaller det «en veldig flott studie».

– Det kan bli en helt ny måte å beskytte hjernen på, sier Blauenfeldt, som forsker på hjernebeskyttende behandling ved hjerneslag ved Aarhus Universitet.

Han ser fram til studier av ulike typer forsøksdyr som har risikofaktorer slik som diabetes og økt blodtrykk, og ønsker seg dyreforsøk med metoden kombinert med tradisjonelle medisiner som skal løse opp blodpropper.

Den typen forsøk vil gi en bedre idé om behandlingen kan virke for mennesker.

Ifølge forskerne som står bak studien, blir neste skritt å forstå mekanismene enda bedre.

– Vi vil undersøke hvordan dette enzymet aktiveres ved et hjerneslag, og hvordan stoffet påvirker aktiveringen, sier Petrine Wellendorph.

Dessuten må forskernes forsøk gjentas av andre forskergrupper før man eventuelt kan gå videre og teste middelet i større dyr – for eksempel griser.

Referanse:

Ulrike Leurs mfl.: GHB analogs confer neuroprotection through specific interaction with the CaMKIIa hub domain. PNAS, 2020. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108079118

© Videnskab.dk. Oversatt av Lars Nygaard for forskning.no. Les originalsaken på videnskab.dk her.

Vi vil gjerne høre fra deg!

TA KONTAKT HER
Har du en tilbakemelding, spørsmål, ros eller kritikk? Eller tips om noe vi bør skrive om?

Powered by Labrador CMS