Når vi hører at noen har multippel sklerose (MS) tenker vi kanskje at de har lammelser eller sitter i rullestol. Vi forbinder cøliaki med magesmerter, psoriasis med utslett i huden og Sjögrens syndrom med tørrhet i munn og øyne.

Men for mange som lider av disse sykdommene, er utmattelse – også kalt fatigue – det største problemet. Dette gjelder også for andre sykdommer, som kreft, hjerneslag og nerveødeleggende sykdommer som Alzheimers og Parkinsons.

Pasientene rammes altså av en lammende utslitthet, som søvn og hvile ikke biter på.

En norsk studie fra 2021 viste for eksempel at åtte av ti MS-pasienter opplever utmattelse.

– Noen beskriver det som at batteriet er helt tomt. For andre gir det hjernetåke: De klarer ikke å konsentrere seg, kan ha vansker med å holde oppmerksomheten og føler at de tenker langsommere, sier lege Line Broch, en av forskerne bak studien.

For de fleste er utmattelsen kronisk. Men det er stor variasjon fra person til person.

– Noen har det permanent, mens for andre er det noe som kommer og går. Enkelte opplever det hele dagen, for noen kommer det utover ettermiddagen, sier Broch, som er overlege ved Drammen sykehus og forsker ved Oslo universitetssykehus.

Cøliaki og tarmproblemer

En annen lege som godt kjenner fenomenet, er professor Knut Lundin ved Universitetet i Oslo. Han har behandlet og forsket på pasienter med cøliaki i en årrekke.

– Vi tror utmattelse er et betydelig problem for de med cøliaki, sier han.

Lundin forklarer at cøliaki kan være vanskelig å oppdage fordi den kan gi veldig ulike symptomer. Slett ikke alle opplever magesmerter og fordøyelsesproblemer, men tre tegn bør alltid få legen til å mistenke cøliaki:

Jernmangel, rumling i magen – og utmattelse.

Lundin forteller at fatigue også er svært vanlig ved andre tarmplager, som inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og irritabel tarm (IBS).

Men til tross for at så mange sliter med utmattelse, vet vi forbausende lite om hva som forårsaker dette plagsomme symptomet.

Da Lundin oppsummerte forskningen som er gjort på cøliaki og utmattelse i 2018, fant han store hull i kunnskapsgrunnlaget. Det fantes få studier, og de som var gjort, hadde flere svakheter.

Hvorfor vet vi så lite?

Liten interesse for fatigue

Både Lundin og Broch tror det kan henge sammen med at utmattelse er et subjektivt og diffust symptom som er vanskelig å definere og måle. Da minker interessen blant leger og forskere.

– I mange deler av medisinen er det en tendens til at legene forholder seg mer til målbare aspekter enn hvordan pasienten har det, sier Lundin.

En annen sak er at det ikke finnes noen god behandling for fatigue.

– Det er typisk at vi leger spør pasientene om det vi tror vi kan gjøre noe med. Interessen er mindre for plager vi ikke kan fikse, sier Lundin.

Resultatet er trolig en ond sirkel:

Vi har lite forståelse og lite behandling for utmattelse. Det skaper igjen liten interesse og ønske om forskning som kunne gitt kunnskap og medisiner.

Utmattelse forblir noe ullent, og mange av pasientene opplever å bli møtt med mistro og manglende medfølelse, både i familien, hos arbeidsgiver og på legekontoret.

Men ikke alle fagfolk har latt seg skremme. For lege og professor Roald Omdal var det stikk motsatt.

20 års forskning på fatigue

I dag jobber Omdal ved Stavanger universitetssjukehus og Universitetet i Bergen. Men historien begynner mye tidligere.

Som stipendiat i Tromsø på 1990-tallet forsket Omdal på hvordan den autoimmune sykdommen lupus påvirket hjernen.

Den unge legen trodde pasientene slet mest med problemer med hukommelse og tenkeevne. Snart viste det seg imidlertid at utmattelse var en mye større utfordring.

Men det fantes lite kunnskap om fenomenet. Ofte ble utmattelse ansett som et psykisk problem.

Omdal syntes likevel det virket rart at en så gjennomgripende utmattelse ikke skulle ha biologiske forklaringer. Dette ble starten på en 20 år lang jakt på biomedisinske mekanismer bak kronisk utmattelse.

Sammen med kollegaene har han funnet spor både i gener og i kjemiske prosesser som er knyttet til fatigue.

Omdal mener det begynner å tegne seg et bilde av at kronisk utmattelse henger sammen med en urgammel beskyttelsesmekanisme.

Sykdomsadferd

– Når dyr og mennesker blir skadet eller får infeksjoner, blir vi slappe, trøtte og deprimerte. Vi trekker oss tilbake og mister appetitten og lysten på sosial kontakt, sier Omdal til forskning.no.

– Dette er en del av en kompleks adferd som er veldig kraftig bevart igjennom evolusjonen.

Det betyr at adferden er genetisk bestemt og at vi finner den hos mange ulike dyr som befinner seg langt fra hverandre på livets tre. Det må altså være snakk om et trekk som oppstod tidlig i utviklingen, og som så ble bevart i alle disse skapningene.

Når noe blir bevart på denne måten, er det et tydelig tegn på at egenskapen er nyttig. De som har den, er bedre rustet til å overleve og få avkom enn de som ikke har den.

Trolig handler det om at sykdomsadferd gjør at vi gjemmer oss fra rovdyr og andre farer når vi er svake og sårbare. Flokkdyr begrenser også smitte som kan ramme barna deres eller gruppen som de er avhengig av for å overleve.

Nyttig mekanisme som slår feil

Forskning på dyr har vist at fatigue er en viktig del av sykdomsadferd. Følelsen av utmattelse skapes av hjernen, men påvirkes av ting som skjer i kroppen.

Ulike gener – typisk gener involvert i det urgamle medfødte immunsystemet vårt – spiller en viktig rolle både for evnen til å utløse utmattelse og hvor sterk den blir. Det er faktisk mulig å fjerne utmattelse helt i mus, ved å slå ut noen av disse genene, forteller Omdal.

• Les mer om det medfødte immunforsvaret her

– De får ikke fatigue før de dør, uansett hvor syke de blir, sier han.

Omdal tror nettopp dette dypt bevarte biologiske trekket er med på å gi utmattelse hos mennesker med kroniske sykdommer.

– I utgangspunktet er fatigue en gunstig mekanisme som beskytter oss når vi blir skadet eller får en infeksjon, sier han.

Men utmattelse og sykdomsadferd er utviklet for kortvarig sykdom. Når sykdommen varer og blir kronisk, er ikke mekanismen lenger nyttig. Den vedvarende sykdommen utløser kronisk utmattelse som varer over måneder og år.

Gener og epigenetikk

Omdal mener det nå er mange spor som peker mot at kronisk utmattelse ved en rekke sykdommer skyldes denne urgamle beskyttelsesmekanismen.

Han og kollegaene har selv funnet flere gener som er knyttet til utmattelse i sykdommer som primært Sjögrens syndrom og psoriasis.

De har også funnet at epigenetiske endringer kan spille inn. Epigenetiske endringer betyr at faktorer i miljøet kan slå gener av og på. Studien viste at pasienter med mye og lite fatigue har ulik epigenetisk regulering.

Og ikke minst har de funnet spor som viser at fatigue hos mennesker med autoimmun sykdom virkelig er koblet til gener som i utgangspunktet er nyttige.

Mange hadde gener for kraftig fatigue

Omdal og kollegaene tenkte som følger:

Hvis en egenskap er nyttig, vil individer med denne egenskapen oftere overleve og få barn. På denne måten blir gener som gir denne egenskapen stadig vanligere i befolkningen.

Forskerne tok for seg et gen som er koblet til utmattelse i pasienter med Sjögrens syndrom. Ulike varianter av dette genet gir forskjellig grad av utmattelse.

– Hvis fatigue i utgangspunktet er en nyttig egenskap, vil man forvente at genvarianter som gir mye fatigue, er vanligere enn varianter som gir lite, sier Omdal.

– Og det var akkurat det vi fant.

Dette støtter hypotesen om at utmattelse og sykdomsadferd egentlig er et nyttig trekk, som dessverre ikke er like gunstig når sykdommen varer lenge.

Signalstoff gir utmattelse

Omdal og kollegaene har også gjort studier for å finne hvilke signalmekanismer i kroppen som gir utmattelse.

Ved å undersøke ryggmargsvæsken hos pasientene går det an å få et inntrykk av hvilke signalstoffer som finnes i hjernen. Funnene viser at væsken inneholder signalstoffer som vi vet gir fatigue, sier Omdal.

Det ser for eksempel ut til at interleukin-1 beta spiller en viktig rolle. Dette er et signalstoff som immunsystemet lager ved skader og infeksjoner. Når stoffet kommer inn i hjernen, gir det utmattelse og sykdomsadferd.

Men på dette nivået er bildet uhyre komplekst.

Kroppen har utallige slike signalstoffer, som kan ha mange ulike virkninger. Samme stoff kan gi ulike effekter og ulike stoffer kan gi samme virkning.

Ikke alle studier viser at interleukin-1 beta spiller noen vesentlig rolle.

Ekstremt komplisert

Lundin fra Universitetet i Oslo advarer mot å tro at vi kan finne en enkel sammenheng som forklarer mekanismene bak fatigue – som en nøkkel i en lås.

– De siste årenes vitenskap har vist at det er ekstremt komplekse nettverk inne i bildet, sier han.

Når forskerne lager svært enkle modeller, der en enkelt celle i et reagensrør utsettes for et signalstoff, kan de se at et stoff fører til en viss endring.

– Men selv her er hundrevis av gener involvert.

Da kan man bare tenke seg hvor innfløkt det hele blir i kroppen, der vi har å gjøre med hundretusenvis av celler og en rekke ulike signalstoffer.

For å gjøre saken enda mer komplisert er det heller ikke slik at en sykdom virker likt i alle pasientene. Lundin trekker fram ny genforskning på inflammatorisk tarmsykdom. Resultatene viser at 200 ulike gener kan være med på å gi sykdommen. Hvert av disse genene kan komme i flere varianter.

– Dette betyr i praksis at det ikke finnes to pasienter som er identiske, sier Lundin.

Mange mekanismer kan være involvert

Omdal tror heller ikke på noen enkel løsning. Han ser for seg at mange ulike mekanismer i kroppen kan lede fram til det samme resultatet – nemlig fatigue.

Dette vil gi god mening dersom utmattelse skyldes aktivering av sykdomsadferd. Siden sykdomsadferd er svært viktig for overlevelsen, vil kroppen ha utviklet mange måter å skru den på, mener han.

Dette åpner igjen for at kronisk utmattelse hos en med kreft ikke nødvendigvis skapes på samme måte som hos en med cøliaki eller MS.

Broch fra OUS og sykehuset i Drammen forteller at ulike årsaker også kan ligge bak utmattelse hos pasienter med samme sykdom.

– I MS betegner vi fatigue som primær og sekundær, sier hun.

Primær fatigue er koblet til selve sykdomsprosessen i hjernen – altså immunsystemets angrep på nervecellene.

Men MS gir også problemer som søvnvansker eller smerter, som igjen kan utløse utmattelse – såkalt sekundær utmattelse. Sekundær fatigue kan også ha sammenheng med angst, depresjon og bivirkninger av medisiner, forteller Broch.

Omdal bekrefter at det er en sterk kobling mellom smerter og utmattelse. Dette betyr at behandling som demper smertene igjen kan redusere utmattelse.

Men generelt er behandling av fatigue vanskelig. I dag finnes det ingen medisiner eller behandling med bred og stor virkning.

Behandling av sykdommen hjelper ikke alltid

Det er ofte vanskelig å behandle plager når vi har lite kunnskap om mekanismene som forårsaker dem.

Når det gjelder utmattelse ved kroniske sykdommer. har det vist seg at kondisjonstrening ofte har en positiv virkning, selv om effekten ikke er veldig stor.

Pasientene får ofte også mindre plager med fatigue når de får behandling for den underliggende sykdommen, typisk legemidler som endrer aktiviteten i immunsystemet.

Men slett ikke alltid.

– Vi ser at sykdomsaktivitet ikke nødvendigvis henger sammen med graden av utmattelse, sier Omdal.

Det gjelder både før og etter behandling.

Det viser for eksempel en nylig publisert norsk undersøkelse på den inflammatoriske tarmsykdommen ulcerøs kolitt.

Betennelsen ble borte, men ikke utmattelsen

Forskerne undersøkte først en gruppe pasienter med aktiv sykdom. Så gjorde de nye undersøkelser etter tre måneder med behandling for ulcerøs kolitt. Da var noen av pasientene blitt bra i tarmen.

Men de var ikke blitt mindre utmattet. Det var heller ingen forskjell i fatigue mellom de som hadde god effekt i tarmen og de som fortsatt hadde aktiv betennelse.

Hvorfor ble ikke utmattelsen borte når betennelsen ble dempet?

Er immunsystemet likevel fortsatt aktivt? Eller er andre mekanismer med på å skape utmattelse? Det er for eksempel god grunn til å tro at lekkasje av bakterieproduserte stoffer fra tarmen kan spille en rolle.

• Les også: Ny oppdagelse kan forklare hvordan tarmbakteriene påvirker helsa

– Det er for øvrig velkjent at en rekke andre forhold eller faktorer, som depresjon eller psykososiale forhold, kan påvirke opplevelsen av fatigue, sier Omdal.

Han forteller at det er en klar sammenheng mellom utmattelse og depresjon. Det passer godt med hypotesen om at fatigue skyldes at hjernen aktiverer sykdomsadferd, som også er koblet til depresjon.

Mye gjenstår

Omdal og kollegaene har kommet et stykke på vei mot ny forståelse av hva som ligger bak den lammende utmattelsen som rammer så mange pasienter. Likevel gjenstår mye forskning.

Ikke minst blir det viktig å undersøke hva som skjer i kroppen til mennesker med langvarig utmattelse etter covid-19-sykdom, mener Omdal.

Men forskerne står overfor mange utfordringer.

For øyeblikket har vi ikke objektive metoder for å måle fatigue. Leger og forskere benytter i stedet en rekke ulike spørreskjemaer, og det er mange meninger om hvordan de skal brukes og tolkes.

Alle fagfolk er ikke engang klar over hvor stort problem utmattelse er. Det kan ha store følger for pasientene.

Måtte uttale seg i rettssak

Lundin fra UiO forteller at han nylig uttalte seg om utmattelse, i en rettssak om pasientskadeerstatning. En feil hadde ført til at det ikke ble oppdaget at pasienten hadde cøliaki. Sterk utmattelse førte til at hun ble ufør, før feilen endelig ble rettet opp og diagnosen stilt.

– Men hun fikk avslag på pasientskadeerstatning fordi det ble sagt at fatigue ikke hadde noe å gjøre med cøliaki. Jeg skrev en nokså krass uttalelse om det motsatte, sier Lundin.

Omdal bekrefter problemet.

– Det har vært vanskelig å få aksept for at fatigue er en del av biologien i mange sykdommer, som cøliaki og inflammatorisk tarmsykdom.

– Vi har ikke noen blodprøve for fatigue. Og leger har ofte litt problemer med å stole på hva pasientene sier.

Nå håper han at ny kunnskap om kronisk utmattelse etter hvert skal forandre på det.

------

Denne saken kan du også lese på engelsk på sciencenorway.no