Utfordrer klassisk proteinmodell

Forskere ved Institutt for biomedisin ved Universitetet i Bergen har slått inn nok en spiker i kisten til den klassiske modellen for proteinfolding.  

Disse to proteinene har en struktur som ved første øyekast er nesten lik. Likevel utfører de helt forskjellige oppgaver i kroppen. UiB-forskere har vist at det ene proteinet i virkeligheten har en mye mer fleksibel struktur enn det andre. (Ill: Karl Bryhn)
Disse to proteinene har en struktur som ved første øyekast er nesten lik. Likevel utfører de helt forskjellige oppgaver i kroppen. UiB-forskere har vist at det ene proteinet i virkeligheten har en mye mer fleksibel struktur enn det andre. (Ill: Karl Bryhn)

Ved hjelp av oppskriften som ligger i genene, produserer cellene våre proteiner ved å sette sammen kjeder av aminosyrer.

Proteinene har mange ulike oppgaver i organismen, men felles for de fleste proteiner, er at kjeden med aminosyrer må kveiles opp til en spesifikk tredimensjonal struktur for at proteinet skal være funksjonelt.

Denne prosessen kalles folding.

Forenklet syn på folding

– Tradisjonelt har man ment at et protein bare kan ha én av to mulige tilstander: Foldet og aktivt eller ufoldet og inaktivt.

– I en slik modell er det den tredimensjonale strukturen som gir proteinet funksjon, forklarer postdoktor Øyvind Halskau ved Institutt for biomedisin ved Universitetet i Bergen.

Etter hvert har det dukket flere og flere unntak fra dette paradigmet, og resultatene til Halskau og hans kolleger bekrefter at den tradisjonelle forståelsen er alt for enkel.

– Vi har studert to proteiner som utseendemessig er veldig like. De har samme størrelse, samme aminosyrekontakter og samme struktur i foldet tilstand. Likevel har de vidt forskjellige funksjoner, og de folder seg på helt forskjellig måte.

Utviklet seg forskjellig

Resultatene, som nylig ble publisert i en artikkel i PNAS, viser at proteinenes funksjon ikke kan forklares ut fra tredimensjonal struktur alene.

Forskerne argumenterer i artikkelen for at forskjellen mellom proteinene er et resultat av evolusjon av andre egenskaper enn struktur, og at foldingsprosessen har utviklet seg i forskjellig retning for å tilpasse seg biologiske betingelser.

Problemstillingen dukket opp mens Halskau studerte egenskapene til det ene av de to proteinene, alfa-lactalbumin.

Alfa-lactalbumin er et protein som finnes hos alle pattedyr, men som bare uttrykkes hos hunn-individer ved amming. Sammen med et annet protein sørger det for produksjon av laktose i melken.

Proteinet blir utskilt sammen med melken, og det har høy næringsverdi. Arbeidet viste at alfa-lactalbumin har noen biokjemiske egenskaper som er vanskelige å forklare i lys av teorien om at proteiner bare kan være enten foldet eller ufoldet. Det var behov for en mer fleksibel forklaring.

Stabile mellomledd

I artikkelen i PNAS viser Øyvind Halskau at den klassiske forståelsen av proteinfolding er for enkel.
I artikkelen i PNAS viser Øyvind Halskau at den klassiske forståelsen av proteinfolding er for enkel.

Ved hjelp av kalorimetri undersøkte forskerne den energibarrieren proteinet må overvinne for å komme fra ufoldet til foldet tilstand.

Det viser seg at alfa-lactalbumin har aktive og relativt stabile tilstander som ligger mellom ufoldet og foldet tilstand.

Det andre proteinet, hen-egg-white lysozyme, føyer seg derimot etter standardmodellen: Det kan bare være enten ufoldet eller foldet.

I artikkelen konkluderer forskerne med at et evolusjonært press mot energibarrieren har formet funksjonen til begge proteinene og gjort at de har utviklet seg i forskjellig retning fra et felles stamprotein.

– Men seleksjonen har altså bare virket på foldingsprosessen, mens den ferdig foldede strukturen er bevart for begge proteinene, påpeker Halskau.

Tar knekken på kreft

Interessant nok viser det seg også at de halv-foldede tilstandene av alfa-lactalbumin har nyttige effekter: De kan drepe kreftceller.

– Det er ikke godt å si om disse effektene er et resultat av seleksjon eller om det er en bieffekt av de andre funksjonene til proteinet.

– Men det har også vist seg at når proteinet brytes ned i magesekken, så har proteinrestene en bakteriedrepende effekt. Det er et spennende tema, og vi skal ikke se bort fra at proteiner som dette kan ha en lang liste med funksjoner.

– Man ble tross alt litt forbauset over at mennesket viste seg å ha mange færre gener enn man regnet med, funderer Halskau.

Nå håper han at deres resultater kan hjelpe andre forskere til å se på sine egne proteinstudier med nye øyne.

– Med denne artikkelen bekrefter vi at standardmodellen for proteinfolding er alt for smal til å romme alle variantene som finnes. Vi mener dette er en god murstein å bygge videre på, og vi håper selvsagt at folk gjør det.

Powered by Labrador CMS