Møysommelig medisinjakt

Forskere som lager nye stoffer de håper kan brukes som medisiner mot sykdommer som kreft, astma, tuberkulose, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, må teste mange stoffer før de finner noe som kan brukes.

Publisert

KOSK II

Forskningsrådets program Katalyse og organisk syntetisk kjemi (KOSK II) har som mål å bidra til miljøvennlig utnyttelse av norske naturgassressurser, økt verdiskaping i kjemisk industri og redusert produksjon av giftige og miljøskadelige forbindelser.

Fakta om prosjektet

Professor Lise-Lotte Gundersen ved Kjemisk institutt, Universitetet i Oslo har hatt støtte fra KOSK II til følgende prosjekter:
• Synthesis directed towards development of potential antituberculosis drugs with novel mechanism of action
• Synthetic studies directed towards asmarines and other purines with fused heterocyclic systems
• Design, synthesis and biological evaluation of selective antagonists for the various adenosine receptors

Professor Trond Vidar Hansen ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo har hatt støtte fra KOSK II til følgende prosjekter:
• Synthesis of two polyunsaturated natural products using EPA as starting material
• Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of protectin D1 and analogs
• Synthesis of resolvin D1 and analogs as potential anti-angiogenetic agents
• Synthesis of novel activators for procaspase-3: An approach to personalized cancer treatment

Å lage en ny medisin tar vanligvis ti til tjue år. Et viktig trinn på veien er å finne ut hvordan man skal framstille virkestoffene i medisinen i laboratoriet.

Både professor Lise-Lotte Gundersen ved Kjemisk institutt og professor Trond Vidar Hansen ved Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo (UiO) jobber med denne innledende fasen av utviklingen av en ny medisin (se figur).

Prosessen bak utviklingen av et legemiddel og eksempel på tidsbruk. (Foto: (Illustrasjon: Basert på illustrasjon fra Uppsala Universitet))
Prosessen bak utviklingen av et legemiddel og eksempel på tidsbruk. (Foto: (Illustrasjon: Basert på illustrasjon fra Uppsala Universitet))

Bare en brøkdel av stoffene som lages og testes, ender opp som medisiner. På tuberkulosebakterier har Gundersen for eksempel allerede testet cirka 600 stoffer som likner på hverandre.

– Av 20 000 molekyler som testes i rotter, mus og hunder, vil kun ti molekyler bli testet i mennesker. Av disse ti vil normalt ett nytt legemiddel bli resultatet, forteller Hansen.

Han påpeker at tallene kan varierer for ulike sykdommene og ulike typer legemidler. De avhenger også av når analysene er foretatt fordi kravene til dokumentasjon endrer seg og ny teknologi kommer til.

Ulike innfallsvinkler

Hvordan bestemmer så forskerne hvilke stoffer de skal lage og hvilke sykdommer de skal teste dem på?

– I ett av prosjektene jobber vi med å lage stoffer som inneholder ringstrukturer som kalles puriner, som vi håper skal kunne brukes som legemidler mot tuberkulose, forteller Gundersen.

– Det er litt tilfeldig at vi begynte å jobbe med tuberkulose. Vi hadde egentlig tenkt å undersøke om disse stoffene kunne ha noen effekt mot hiv/aids og kreft, men så fikk vi tilbud om å være med på et screeningprosjekt. Der fikk vi helt uventet flere treff på tuberkulose, så da jobbet vi isteden videre med det.

På verdensbasis dør årlig rundt to millioner mennesker av tuberkulose. Problemet med de medisinene som brukes mot sykdommen i dag, er at bakteriene er blitt resistente mot dem.

Den typen stoffer Gundersen jobber med, virker på en annen måte enn dagens medisiner, derfor mener hun at bakteriene vil bruke lang tid på å utvikle resistens mot dem.

Gundersen jobber også med såkalte adenosinantagonister, det vil si stoffer som motvirker effekten av adenosin.

– Adenosin er et stoff som binder seg til adenosinreseptorer på cellene våre og setter i gang en rekke reaksjoner. Parkinsons sykdom, astma og kreft er eksempler på sykdommer der adenosin spiller en rolle, sier Gundersen.

– Adenosinantagonister hermer etter adenosin. De binder seg til adenosinreseptorene uten selv å sette i gang noen reaksjoner. De demper dermed signalene og effekten av adenosin.

Lager flere liknende stoffer

Professor Lise Lotte Gundersen inspiserer prøver som analyseres med NMR. (Foto: Norunn K. Torheim)
Professor Lise Lotte Gundersen inspiserer prøver som analyseres med NMR. (Foto: Norunn K. Torheim)

Koffein som finnes i blant annet kaffe, te og sjokolade, og teofyllin som finnes i te, er eksempler på adenosinantagonister.

Kjemikerne ved UiO begynte å interessere seg for adenosinantagonister etter at andre kjemikere hadde fått gode resultater med stoffer som liknet på de stoffene de jobbet med i tuberkuloseprosjektet.

Gundersen og hennes kolleger lager flere varianter av stoffene de har sett virker, for å prøve å finne stoffer som virker enda bedre enn de stoffene de allerede har.

– For adenosin vet vi mye om virkningsmekanismen til stoffene og kan modellere og tenke oss hvordan stoffene kan endres for at de skal fungere bedre. For tuberkulose derimot vet vi ikke sikkert hva som gjør at stoffene virker.

– Der må vi prøve oss fram og sette sammen et puslespill basert på mange testresultater, forklarer Gundersen.

Tester utenlands

Ved Kjemisk institutt lager de stoffene og bestemmer strukturen på dem. De må vise at stoffene er rene og at de kjemiske reaksjonene har gitt dem det de prøvde å lage.

Gundersen forteller at de jobber en del med metodeutvikling og å tilpasse metodene til akkurat de stoffene de skal framstille. Når de skal finne strukturen til stoffene, bruker de ulike spektroskopiske metoder, spesielt kjernemagnetisk resonans og massespektrometri.

Selve testingen av stoffene foregår i andre land.

– For tuberkulose sender vi stoffene til for eksempel USA der de tester dem på tuberkulosebakterier. De tester også på andre bakterier for å se om stoffene virker spesifikt mot tuberkulose, sier Gundersen.

– For adenosin er reseptoren kjent og vi tester hvordan den binder til stoffene vi har laget. Dette gjøres i Tyskland.

Tar utgangspunkt i stoffer fra naturen

Mange stoffer må testes for hvert nytt legemiddel vi får tilgang til på apoteket. (Foto: Shutterstock)
Mange stoffer må testes for hvert nytt legemiddel vi får tilgang til på apoteket. (Foto: Shutterstock)

Gundersen prøver også å framstille såkalte asmariner i laboratoriet. Asmariner er stoffer som produseres i marine organismer.

De er funnet av andre som har screenet ekstrakt fra disse organismene i jakten på stoffer som kan egne seg som legemiddel.

Forskerne ser for seg at asmariner kan brukes mot kreft og som antibiotika. Men for å få store nok mengder av stoffene til å gjøre større forsøk, må de ifølge Gundersen framstille dem syntetisk i laboratoriet.

I laboratoriet kan de dessuten lage stoffer som likner, det de kaller analoger, som kan være lettere å lage og som kan virke bedre.

Også Trond Vidar Hansen på Farmasøytisk institutt jobber med stoffer vi finner i naturen, nærmere bestemt sunne, flerumetta omega-3-fettsyrer som finnes i blant annet feit fisk. Han forteller at bruken av disse fettsyrene har lange historiske røtter her i landet.

– Selv vikingene kjente til omega-3-fettsyrene. De brukte dem til lampeolje, de visste at umetta fettsyrer er flytende, mens metta fettsyrer er faste, forteller Hansen.

I 1854 utviklet farmasøyt Peter Möller en metode for å ekstrahere og destillere estere fra torskelever for å lage tran – Möller's Tran – som er rik på omega-3-fettsyrer. Han patenterte metoden som fortsatt er basis for dagens teknologi.

Tester på dyr og mennesker

Forskerne jobber nå med å vise hvorfor det er sunt å spise omega-3-fettsyrer. De bruker også fettsyrene til å lage stoffer som de håper vil egne seg som legemidler.

I fisk og fiskeoljeprodukter som tran finner vi omega-3-fettsyrene eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA). I kroppen omsettes disse til metabolitter.

– I løpet av de siste ti årene har forskere vist at disse metabolittene har gunstig effekt på inflammasjoner, altså betennelser. Det er vist at inflammasjon ikke er en passiv prosess i kroppen. EPA og DHA er aktive regulatorer som gjør at vi kommer raskere tilbake til normal tilstand, forteller Hansen.

Til høsten tar Hansen med seg stoffene de har laget ved UiO til Harvard Medical School i USA.

Der har professor Charles N. Serhan gjort det meste av arbeidet med å vise den positive effekten omega-3-fettsyrenes metabolitter har på mennesker. Han har gjort forsøk på dyr og ett av stoffene er kommet langt i klinisk testing på mennesker.

– Vi har brukt våre kjemikunnskaper til å lage varianter av EPA og DHA og metabolittene deres for å bekrefte Serhans funn. Når EPA oksideres uten enzymer til stede, får vi dannet ugunstig, harsknet fett. I nærvær av enzymer får vi sunne metabolitter, blant annet prostaglandiner, forklarer han.

– Vi syntetiserer og finner den kjemiske strukturen til metabolittene her ved UiO og viser at stoffene er kjemisk rene og har riktig tredimensjonal struktur. Vi kan dessuten bruke kunnskapen vår til å lage analoger som er mer stabile enn de naturlige metabolittene.

Utfordringen er å lage stoffene slik at de få en tredimensjonal struktur som er eksakt lik de naturlige metabolittene. Dette må være på plass for at analogene skal få samme biologiske aktivitet som de naturlige stoffene.

Ferdige medisiner?

Dersom testingen med et stoff gir gode resultater, tar forskerne kontakt med universitetets eget kommersialiseringsselskap som bistår med patentsøknader og å finne kommersielle samarbeidspartnere.

– For tuberkulose har ikke stoffene gitt gode nok resultater i dyreforsøk så der må vi finne nye stoffer å teste. Det er dessuten viktig å jobbe med å finne virkningsmekanismen for disse stoffene. Det kan være noe vi tar opp igjen senere, forteller Gundersen.

– Testingen av adenosinantagonistene er ikke ferdig ennå. Det finnes ulike undergrupper av adenosinreseptorer ulike steder i kroppen som alle binder adenosin, men som hver binder bare noen av stoffene vi lager som ligner adenosinantagonistene.

Hansen understreker at de må finne stoffer som ligner metabolittene til EPA og DHA som ikke er patentert av andre for å kunne patentere dem. De stoffene de får patent på, vil de lage mer av og teste på mus hos Serhan i USA som har gode musemodeller.