Betennelsessykdommer som KOLS og blodforgiftning er en voksende trussel mot folkehelsa.

Ofte er slike tilstander resultatet av et overaktivt immunforsvar.

Derfor vekker funnet av molekylet TH5487 oppsikt. Molekylet har evne til å avvæpne et protein som viser seg å spille en viktig rolle i betennelsessykdommer.

Molekylet har vist seg å dempe lungebetennelse i mus.

Oppdagelsen er gjort av forskere ved Karolinska Institutet i Stockholm, Stockholms Universitet, University of Texas, samt NTNU og Sintef i Trondheim.

Startknapp for en overreaksjon

En betennelse er en reaksjon fra immunforsvaret ditt hvor målet er å begrense en skade eller infeksjon. Men for noen kan betennelsen gjøre skade:

Hos de som har mye betennelsessykdom, produserer kroppen mye av signalstoffet ROS. Det er en forkortelse for «reactive oxygen species» og setter i gang betennelser og skader cellenes arvestoff, DNA.

Da kommer enzymet OGG1 på banen. Et enzym er et aktivt protein som fremmer reaksjoner i kroppen vår.

OGG1 har som oppgave å reparere skadet DNA i cellene våre. Denne reparasjonen viser seg å være en slags startknapp for immunrespons i kroppen vår.

Det er denne startknappen som gjør immunsystemet overaktivt for de som har autoimmune sykdommer. Dette er sykdommer hvor immunforsvaret begynner å angripe friske celler.

Reparasjons-enzymet gjør altså betennelsen kraftigere.

Tidligere forskning har vist at mus som mangler OGG1, ikke klarer å aktivere en kraftfull immunrespons, og derfor får mildere betennelser enn normale mus.

For fem år siden fattet Sintef-forsker Torkild Visnes interesse for dette enzymet da han jobbet hos Karolinska Institutet (KI).

Han og kollegene ville utvikle et stoff som kunne hemme reparasjons-enzymet.

Det er nemlig ikke sikkert at skadene på DNA-et som enzymet går inn for å reparere, er så problematiske likevel:

– Tidligere har vi trodd at ROS skadet DNA-et på en tilfeldig måte. Men nå virker det som om disse endringene kanskje ikke er skader i det hele tatt, men derimot del av en normal immunrespons, forklarer Visnes. Men dette er noe vi må forske mer på.

Lurer enzymet

I 2013 begynte forskerteamet å jakte på en mulighet for å gjøre enzymet OGG1 mindre aktivt.

– Ideen vår var å søke etter et kjemisk stoff som ville feste seg til reparasjonsproteinet. Dette stoffet skulle brukes til å «avvæpne» proteinet gjennom å lure det: Innbille proteinet at det allerede hadde funnet skadd DNA, og dermed pasifisere det. Med andre ord: frata proteinet evnen til å igangsette overaktiv immunrespons.

– Jeg hadde tidligere jobbet mye med å måle aktiviteten i denne typen enzymer, men med svært arbeidskrevende metoder, forteller Visnes.

– Men gjennom å utvikle en metode som gjorde det mulig å lese av enzymaktiviteten ved hjelp av fluorescens – altså å gjøre reparert DNA selvlysende – kunne vi lese av tusenvis av prøver på bare noen få timer.

Etter å ha sjekket 18 000 mulige stoffer for egenskaper som kunne lure reparasjons-enzymet, satt forskerne igjen med ett stoff som klarte å deaktivere OGG1. Det hadde tatt ett år.

Videreutviklet molekylet i laben

Deretter begynte en møysommelig prosess for å forbedre stoffet, slik at det fikk alle egenskaper som trengs for å virke i en levende celle.

I en periode på to år laget forskerne omtrent tusen små varianter av stoffet. Til sist satt de igjen med den unge og lovende TH5487, som rett og slett fikk navnet sitt fordi det kom etter stoffet som ble laget før, og som heter TH5486.

Dette stoffet viste seg å ha alle de tre viktige egenskapene forskerne søkte:

1. Det hang seg på betennelsesproteinet OGG1 slik at ble passivisert og ikke kan binde til DNA.

2. Det kunne deaktivere OGG1 også i celler som var levende

3. Det var svært stabilt når det ble sprøytet inn i dyr.

Friskere mus i Texas

Gjennombruddet kom da forskere ved University of Texas testet stoffet i mus med alvorlig betennelse i lungene.

TH5487 kunne raskt og effektivt å hindre reparasjons-enzymet i å gjøre jobben sin. Dermed kunne heller ikke immunceller merke den begynnende betennelsen og holdt seg unna lungene.

Lungebetennelsen ble derfor oppsiktsvekkende mye bedre. Forskerteamet tror derfor de har funnet en ny måte å dempe inflammasjon på, som kan brukes i stedet for eller tillegg til eksisterende behandlinger.

– Målet er å lage en medisin som kan virke på mennesker. Veien dit er lang, reglene kompliserte og kostnadene store. Men vi har tro på at vi nå har funnet en brikke som kan få stor betydning i behandling av alt fra autoimmune sykdommer til blodforgiftning, sier Visnes.

Referanse:

Visnes, T. m.fl: Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation. Science. (2018) (sammendrag) DOI: 10.1126/science.aar8048