Flere tilfeller av uvanlige og alvorlige blodpropper sammen med lave blodplatenivåer og blødninger gjorde at Norge midlertidig stanset bruken av AstraZeneca-vaksinen 11. mars i år.

Forskere forklarte nylig bivirkningen i en artikkel i tidsskriftet New England Journal of Medicine, og ga den navnet vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia – VITT.

Men symptomene i tilstanden er altså ikke ukjente. I hvert fall ikke for folk som har forsket mye på adenovirus som vektorer for å føre medisiner inn i kroppen.

- Syndromet med lave blodplater og blodproppdannelse var godt kjent innen fagområdet som brukte adenovirus-vektorer på den tida, skriver den norske biologen Gro Amdam i en epost til forskning.no.

– Studier på dyr påviste fenomenet, blant annet i forsøk med aper, kanin og mus. Problemet ble en snublestein for forskning og utvikling av genterapi, skriver Amdam, som er professor ved Arizona State University.

Når tilstanden nå blir fremstilt som mystisk, lurer hun på om denne kunnskapen er blitt glemt.

Lave blodplatenivåer hos mus

I Amdams naboland Canada har professor Maha Othman ved Queen's University tenkt på det samme.

Hun er ekspert på blødninger og blodproppdannelser. For 15 år siden, var hun en av forskerne Amdam viser til.

På 1990-tallet var adenovirus til bruk i genterapi det nye store. Men et dødsfall i en klinisk studie i 1999 gjorde at alt ble satt på hold.

Forskere brukte det neste tiåret på å studere immunresponsen mot adenovirus.

Othman undersøkte hvilken effekt adenovirusvektor-teknologien hadde på blodplater – små fargeløse cellefragmenter i blodet vårt som danner klumper og stanser eller hindrer blødninger.

Adenovirusene i seg selv kan gi luftveisinfeksjon. Men når de brukes i vaksinene, kan de ikke det. Da er evnen deres til å kopiere seg selv i cellene, fjernet.

– Det er imidlertid viktig å merke seg at disse virusene fortsatt kan utløse immunresponser som kan påvirke blodplater og koagulasjon, sier Othman.

I hennes 2006-studie, publisert i tidsskriftet Hemostatis, Thrombosis, and Vascular Biology, ble adenovirus uten evne til å kopiere seg selv gitt til mus. I løpet av 24 timer førte dette til lave blodplatenivåer.

Lave blodplater og blodpropp kan skyldes adenovirus

Det viste seg at adenovirus kunne aktivere musenes blodplater. Aktiverte blodplater trigger koagulering og må derfor fjernes fra blodet - og dermed synker blodplateantallet.

Othman oppdaget at adenovirusene kom inn i blodplatene ved hjelp av en bestemt mottaker, med navnet CAR - Coxasckievirus and adenovirus receptor.

Og prosessen var også knyttet til utløsningen av et klebrig protein som spiller en viktig rolle i blodproppdannelse.

Men hva betyr dette for forskerne?

– Det forteller oss at lave blodplater kan forårsakes av adenovirus, og at aktivering av koagulasjon og blodpropp også kan forårsakes av adenovirus, sier Othman.

– Jeg blir ikke overrasket hvis eksperimenter på et senere tidspunkt beviser at denne sjeldne bivirkningen skyldes adenoviruset i seg selv. Uansett kan det være en faktor, og det er verdt å studere, sier hun.

Daglig diskuterer Othman og 105 andre eksperter på feltet AstraZeneca-bivirkningene, i en e-postgruppe. Hun håper at virkningen av adenovirus blir tema for grundig diskusjon her snart.

Det har blitt påpekt at AstraZeneca vaksinen og Johnson & Johnson vaksinen bruker ulike typer adenovirus. Ifølge Othman vil prosessen med hvordan de kommer seg inn i blodplatecellene være den samme, selv om det er snakk om ulike typer - så muligheten for å aktivere blodplatene vil dermed være til stede i alle adenovirus-vaksiner.

Så ikke koblingen med én gang

Også immunolog Gunnveig Grødeland som sitter i ekspertgruppa som evaluerer bruken av AstraZeneca-vaksinen i Norge, mener studier og observasjoner hittil tyder på at de uvanlige blodproppbivirkningene kan skyldes adenovirusene.

Det åpnet også immunologiprofessor Anne Spurkland for, i et intervju med VG.

Da de uvanlige blodpropptilfellene med lave blodplater først dukket opp etter AstraZeneca-vaksinering, koblet ikke Maha Othman dette til de gamle dyrestudiene umiddelbart.

– Jeg jobbet med dette i tre år. Jeg dyrket adenovirus i laben og injiserte dem i mus for å studere effekten på blodplater og koagulasjon, men likevel så jeg ikke koblingen før for et par uker siden, da VITT også ble rapportert i tilknytning til Johnson & Johnson-vaksinen – nok en adenovirusbasert vaksine, sier hun til forskning.no.

Samtidig er Othman bekymret for hvordan informasjonen om de tidligere funnene om adenovirus, vil påvirke offentligheten og de millionene av mennesker som venter på å ta disse vaksinene.

– De kommer til å si: Betyr ikke dette at det er farlig? Og hvorfor stoppet ikke noen dette? sier professoren.

– Ifølge rapportene hittil, er disse bivirkningene fortsatt sjeldne. Jeg mener fortsatt at fordelene ved vaksinasjonen er større enn risikoene, slik situasjonen er nå.

Viktige forskjeller på dyrestudiene og vaksinene

Det er fortsatt ikke klart hvor mye dyrestudiene fra 2000-tallet kan fortelle om årsakene til bivirkningene etter vaksinene fra AstraZeneca og Johnson & Johnson.

Dyrene i studiene fra 2000-tallet fikk betydelig større doser med adenovirus enn den som er i vaksinene. De fikk også dosen rett i blodet, mens vaksinene settes i muskelen. Dette påpeker flere eksperter til forskning.no.

Othman understreker også forskjellene på forskningen hennes og koronavaksinene.

– Dosen i vaksinen er annerledes enn den vi brukte. Måten viruset ble gitt til musene er en annen. Artene er ulike – mus er ikke mennesker. Og adenovirusene er forskjellige. AstraZeneca bruker en annen type enn Johnson & Johnson, sier Othman.

Vi trenger flere studier for å finne ut om det er en sammenhengen mellom funnene i dyrestudiene og de uvanlige blodproppene som knyttes til de to vaksinene, understreker hun.

Men det er mulig at de lave blodplatene som er beskrevet i VITT-bivirkningene, skyldes adenovirusene, sier professoren.

– Bivirkningen er kanskje en overraskelse for noen, men for andre – vi visste om dette og så det for 14 år siden.

– Ikke direkte sammenlignbart

– Vi vet enda ikke helt vet hva som er sammenhengen mellom blodproppen og vaksinen. Det er fortsatt mye usikkerhet her.

Det sier Tor Kristian Andersen, immunolog og vaksineforsker ved Rikshospitalet .

Han ser at likheten i bivirkningene fra dyrestudiene er påfallende. Samtidig mener han det er vanskelig å sammenligne dem med konklusjonene vi har hittil, om vaksinebivirkningene.

Andersen trekker frem den nevnte forskjellen i dose og hvordan adenoviruset tilføres kroppen.

– Det at man får en type uønsket respons når noe gis intravenøst er ikke sammenlignbart med det å sette en vaksine, sier Andersen.

Men han tror fagmiljøene er klar over og har diskutert den eldre forskningen selv om den ikke har vært omtalt i media.

– Alle sikkerhetsstudiene tyder på at vaksinen er trygg

Samlet sett, peker både de gamle dyrestudiene - og det ny-definerte VITT-syndromet mot at adenovirus-vektorer kan ha en slik uønsket effekt i visse situasjoner, mener han.

Samtidig ble både blodplater og blodpropp undersøkt i de kliniske studiene med AstraZeneca-vaksinen, uten at det ble funnet likheter med det som tidligere var dokumentert i dyrestudier om adenovirus i genterapi, ifølge Andersen.

– Alle sikkerhetsstudiene frem mot massevaksinering tyder på at vaksinen er trygg, så dette er svært sjeldent.

Og ingen av studiene sår tvil om at det var en god idé å bruke adenovirus-vektorer i en vaksine, mener Andersen.

– Det er ikke sånn at man burde sett mer nøye på det, eller holdt tilbake utviklingen.

Legemiddelverket er kjent med dyrestudiene

Legemiddelverket sier til forskning.no at de er kjent med dyrestudiene som tyder på at adenovirus kan gi laveblodplater og påvirke koagulasjon.

Men studiene har ikke vært lagt til grunn i Legemiddelverkets vurdering av vaksinene fra AstraZeneca og Johnson & Johnson- heller ikke da de skulle godkjennes, ifølge fagdirektør for vaksiner i Statens legemiddelverk, Svein Rune Andersen.

Legemiddelverket er representert i EMAs bivirkningskomité. Der ønsker de å belyse bakenforliggende mekanismer i størst mulig grad, forteller han.

Og i en rapport om AztraZeneca-vaksinen, publisert 8. april, refererer bivirkningskomiteen til én av Othman og kollegenes studier, som ble publisert i tidsskriftet Blood i 2007.

I likhet med de andre forskning.no har snakket med, innvender Andersen at de de tidligere dyrestudiene ikke gjenspeiler situasjonen ved en vaksinasjon der adenovirusdosen settes i muskelen og er mye lavere.

– Alle dyredata for AstraZeneca og Johnson-vaksinene har blitt nøye vurdert. Disse har ikke gitt grunn til å mistenke at vaksinene forårsaker uønsket effekt i mennesker, skriver han i en e-post til forskning.no.

Én av grunnene til at bivirkningen med kombinasjonen av blodpropp, lave blodplatetall og blødninger etter vaksinene ikke ble oppdaget før godkjenningen, er at de er så sjeldne.

– Dette ble derfor ikke oppdaget i de kliniske studiene til tross for at de hadde mange tusen deltagere, sier Andersen i Legemiddelverket til forskning.no.

• Les også svaret fra Folkehelseinstituttet: – FHI er godt kjent med studiene

AstraZeneca: – Opprettholdt de høyeste standarder for sikkerhet og etikk

forskning.no har kontaktet legemiddelselskapene AstraZeneca og Johnson & Johnson for å få deres syn på betydningen av de tidligere studiene i lys av de nyoppdagede vaksinebivirkningene.

– Flere studier er nødvendig for å videre øke forståelsen av en potensiell sammenheng mellom covid-19-vaksiner og svært sjeldne blodpropptilfeller som inntreffer sammen med lavt antall blodplater, skriver Mathias Holm Pedersen, nordisk kommunikasjonssjef i AstraZeneca i en e-post til forskning.no.

Selskapet jobber allerede med forskere i Storbritannia og Europa for å undersøke potensielle mekanismer, ifølge Pedersen.

– Vi jobber også for å undersøke helseregistre der disse typer hendelser tidligere er blitt omfattende registrert, for å finne ut om hendelsene har skjedd hyppigere enn det som normalt blir observert i den generelle befolkningen. Dette arbeidet pågår nå.

Pedersen svarer ikke direkte på hvordan immunresponsen mot adenovirus er blitt undersøkt med tanke på sikkerhet. Men han skriver at selv om utviklingsprogrammet er gjort raskere enn vanlig, har de høyeste standarder for sikkerhet og etikk blitt opprettholdt.

– En uavhengig komité holder oppsyn med studiene for å sikre trygghet og kvalitet. Data fra de kliniske studiene av AstraZeneca covid-19-vaksine som ble gjort globalt med over 60 000 deltakere avdekket ingen bekymringsverdige sikkerhetsutfordringer, skriver Pedersen.

– Må fortsette å forske fremover

Maha Othman ved Queen's University understreker hvor viktig det nå er å jobbe tålmodig og standhaftig i letingen etter svar. Vi bør ikke trekke forhastede konklusjoner.

Det er viktig å fortsette å følge med på situasjonen, samle informasjon og gjøre grundige studier parallelt med vaksineringen, mener hun.

– Vi må undersøke blod fra VITT-pasienter og se på antistoff-profilen, markører for blodplateaktivering og markører for inflammasjon, og så videre, sier hun.

Hittil er det kjent at forskere har funnet forhøyede nivåer av antistoffer til noe som kalles blodplatefaktor 4 – men hvorfor er fortsatt uvisst.

Det er også kjent at den uvanlige blodpropp-bivirkningen hovedsakelig rammer unge mennesker og kvinner. Dette gir mening, ifølge Othman - fordi unge mennesker gjerne har sterkere immunresponser enn eldre og kvinner har gjerne sterkere immunresponser enn menn.

– Det er altså en immunrespons. Men hvorfor? Blir den utløst av adenovirus? Det faktum at dette hovedsakelig rammer unge kvinner, støtter denne teorien, sier hun til forskning.no.

Legemiddelfirmaet Johnson & Johnson har ikke svart på forskning.nos henvendelser.

Referanser:

Lillicrap mfl: Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance. Blood, 2007

M. Othman, A. Labelle, D. Lillicrap: Adenovirus Activates Mouse Platalets and Induces Platalets Leucocyte Association. Molecular Therapy, 2005

G. Cichon mfl: Intravenous administration of recombinant adenoviruses causes thrombocytopenia, anemia and erythroblastosis in rabbits. Journal of Gene Medicine, 1999.

J. N. Lozier mfl: Toxicity of a first-generation adenoviral vector in rhesus macaques (sammendrag). Human Gene Therapy, 2002.