Ved å dyrke små hjerner på laboratoriet kan forskere teste ut nye behandlinger for hjernesykdom. Her er en kunstners tolkning av det å gro hjernekreft i en skål. I virkeligheten er dagens dyrkede minihjerner langt mindre, bare noen få millimeter, og ser annerledes ut. (Illustrasjon: BeataScienceArt/ IMBA).
Ved å dyrke små hjerner på laboratoriet kan forskere teste ut nye behandlinger for hjernesykdom. Her er en kunstners tolkning av det å gro hjernekreft i en skål. I virkeligheten er dagens dyrkede minihjerner langt mindre, bare noen få millimeter, og ser annerledes ut. (Illustrasjon: BeataScienceArt/ IMBA).

Forskere dyrker miniversjoner av menneskehjerner på laben. Kan de bli bevisste?

En amerikansk hjerneforsker advarer om at man allerede kan være «farlig nær» å tråkke over etiske grenser. Samtidig gir forskning på såkalte minihjerner store muligheter til å løse sykdomsgåter.

Publisert

Det høres fremdeles ut som science fiction.

Forskere på flere enn hundre laboratorier rundt om i verden dyrker nå små hjerner av menneskeceller på glass. Der dupper de rundt i en lyserød saft.

Klumpene er mer enn en samling med tilfeldige hjerneceller.

De danner strukturer slik som under fosterutvikling. De har ulike hjernedeler og organiserer seg i nettverk. Celler fyrer av og kommuniserer inne i de erte-store klumpene.

Det var amerikanske Madeline Lancaster som først laget en mini-hjerne ved en ren tilfeldighet. Hun prøvde å dyrke hjerneceller fra mus i en 2-dimensjonal form. Men hun fikk de ikke til å feste seg skikkelig.

Hun tilsatte derfor en proteinblanding for å løse problemet. Da begynte cellene å klumpe seg sammen, dele seg og danne det som nå kalles hjerne-organoider, eller minihjerner. Det skriver avisa Financial Times som nylig intervjuet Lancaster.

Da Lancaster og kollegaer publiserte den første artikkelen om minihjerner laget med menneskeceller i 2013, vakte det naturlig nok oppsikt. Nå er forskningsfeltet på full fart fremover.

Kan de føle noe?

Noen er bekymret for at det kan bære galt avsted. På en stor konferanse for hjerneforskere i oktober, var et av temaene om hjerne-organoider faktisk kan føle smerte og til og med «bli bevisste».

Kan man komme dit at hjerner ligger der og lider i en kroppløs, marerittaktig tilstand?

Elan Ohayon har jobbet med datamodeller som han mener kan si noe om sannsynligheten for at bevissthet kan oppstå. Ifølge denne modellen er forskning på organoider allerede «farlig nær» å krysse en etisk grense, stod det i introduksjonen til foredraget.

- Hvis det bare er en mulighet for at organoidene er sansende, så kan vi krysse den grensen, sa Ohayon til The Guardian i forkant av foredraget.

Han er direktør ved Green Neuroscience-laboratoriet i California, hvor de har et spesielt fokus på etikk.

De fleste mener likevel at dagens forskning på organoider er godt plassert innenfor det som er etisk forsvarlig. Minihjernene skiller seg kraftig fra ordentlige hjerner. De små klumpene består av en til noen få millioner hjerneceller, mens en voksen menneskehjerne har 86 milliarder. De er heller ikke koblet til noen sanser.

- Akkurat nå ser jeg ingen grunn til å være bekymret for bevissthet i en halv centimeter stor hul ball av seks millioner nerveceller, men vi trenger å tenke på det, sa professor Hank Greely, direktør for Senter for lov og biovitenskap ved Stanford University, tidligere til The Guardian.

Dyrker minihjerner ved NTNU

Ved NTNU bruker Magnar Bjørås og hans forskningsgrupper hjerne-organoider til å forske på sjeldne hjernesykdommer. Bjørås er professor ved institutt for klinisk og molekylær medisin ved universitetet.

- Vi gjenskaper sykdomsutviklingen i en minihjerne og sammenligner med en som vi lager fra et friskt individ, sier Bjørås til forskning.no.

På dette bildet, som er tatt ved en tidligere anledning, ser vi minihjerner som ligger til dyrkning ved St. Olavs hospital. De små klumpene ligger i en beholder med et lyserødt medium som sakte røres rundt. (Foto: Marianne Nordahl).
På dette bildet, som er tatt ved en tidligere anledning, ser vi minihjerner som ligger til dyrkning ved St. Olavs hospital. De små klumpene ligger i en beholder med et lyserødt medium som sakte røres rundt. (Foto: Marianne Nordahl).

Ved Bjørås sin lab har forskere jobbet med hjernecellekulturer i mange år. Da den første forskningsartikkelen om minihjerner kom ut i 2013, tenkte de at dette var noe de ville begynne med.

- Vi har tidligere jobbet mye med 2D-kulturer, og til en viss grad 3D-kulturer, men ikke av den typen som en gjør med minihjerner.

Den tidligere metoden for å lage 3D-kulturer går ut på å gro hjerne-stamceller som «blir om til nøster som flyter rundt i mediet ditt», sier Bjørås.

- De lager ikke gjenkjennbare strukturer som ligner på det du har i en vanlig hjerne. Men det gjør minihjerne-organoidene.

Hvorfor er de så små?

På NTNU starter de med hudceller fra mennesker. Disse reprogrammeres til å bli stamceller. Det gjør forskerne ved å sprøyte inn gener som overproduserer proteiner som er typisk for en stamcelle.

Hudcellene blir til såkalte induserte pluripotente stamceller. Dette er en univsersalcelle, som kan bli til mange slags type celler, også hjerneceller. Bjørås og kolleger legger så stamcellene i et egnet miljø.

- Vi tilsetter vekstfaktorer som du trenger for å utvikle hjerneceller og sarkomekstrakt som er veldig rikt på de faktorene man trenger for hjerneutvikling. Da har cellene noe å feste seg til og det begynner å ligne på hjernestruktur.

Det meste skjer altså nærmest av seg selv. Cellene begynner å dele seg og danner modne hjerneceller med forskjellige funksjoner slik som under utviklingen av en vanlig hjerne.

- Du gjenskaper på en måte tidlig forsterutvikling, sier Bjørås.

Men hvorfor blir ikke hjernene større enn en linse?

- Det som begrenser størrelsen er at du ikke har vaskularisering, altså blodårer, forklarer forskeren.

I en menneskehjerne er det masse små blodårer som forsyner cellene med næringen de trenger. Hjerne-organoider må ta opp den næringen de kan fra det de ligger i.

- Jo større minihjernen blir, jo mindre næring får du inn til kjernen. Til slutt så får du så lite at cellene begynner å dø innerst. Derfor kommer du som regel ikke noe særlig over 3- 4 millimeter med dagens metoder, sier Bjørås.

Prøver å gi dem blodårer

Men denne begrensingen er det flere forskere som forsøker å overvinne.

- Det er mange som jobber med å få til vaskularisering, eller blodårer i minihjernen. Vi har også sett litt på det selv, sier Bjørås.

Dersom forskere får til det, kan de gro hjerner som ligner enda mer på den vi har i hodet.

Allerede kan utviklingen styres ut i fra hvilke deler av hjernen forskere er spesielt interessert i.

- Det de fleste har jobbet mest med er såkalte selvorganiserende minihjerner. De består av alle typer hjerneceller. Det blir litt tilfeldig hvordan strukturene ser ut. Det lager en viss variasjon i forsøkene våre som gjør at det kan være vanskelig å se hva som er tilfeldig og hva som er sykdom.

- Det vi større grad gjør nå, er å lage spesifikke regioner av hjernen. Vi kan dirigere utviklen mot hippocampus, hypothalamus, forhjerne eller midthjerne, sier Bjørås.

Målte hjernebølger

Det kommer stadig ut nye studier om minihjerner og enkelte forbauser.

Tidligere i år påviste forskere hjernebølger i en organoide for første gang. Det er kjent at det foregår mye elektrisk aktivitet i de små klumpene, men her hadde de begynt å ha synkroniserte elektriske impulser. Det betyr at det var en mengde hjerneceller som kommuniserte med hverandre.

I begynnelsen var hjernebølgene få og av samme frekvens. Etter hvert ble de mer komplekse. Forskerne sammenlignet aktiviteten i minihjernen med målinger fra for tidlig fødte babyer.

Etter at minihjernene var blitt mellom 24 og 40 uker gamle, klarte ikke lenger den kunstige intelligensen å skille hjernebølgene deres fra målinger av premature babyer. Det fortalte en av forskerne til Gizmodo.

Var det et steg på veien mot en form for bevissthet?

Tidligere i år oppdaget målte forskere hjernebølger i minihjerner for første gang. (Foto: AFP foto/ Muotri Lab/ UCTV)
Tidligere i år oppdaget målte forskere hjernebølger i minihjerner for første gang. (Foto: AFP foto/ Muotri Lab/ UCTV)

I et annet forsøk, som blant annet nettstedet Science Alert skrev om, testet forskere å plassere muskelfibere og ryggmarg fra mus i nærheten av minihjernen. Sprøtt nok sendte den ut nervetråder og koblet seg selv til musklene og til ryggmargen.

Forskerne kunne til og med observere bittesmå muskelsammentrekninger som den satte i gang.

Det at minihjerner kan «koble seg på» annet vev er noe Bjørås er kjent med.

- Jaja, det gjør de.

Dette har forskere også vist i rotter. Det er gjort forsøk der en del av en minihjerne settes inn i hjernen til en levende rotte.

- De cellene som kommer fra menneske begynner å integrere seg i de kretsene de passer inn i rottehjernen, sier Bjørås.

Ukjent terreng

Hvor langt kan man strekke denne typen forskning før etiske grenser tråkkes over? Når kan en kunstig dyrket hjerne begynne å ha opplevelser som lidelse og velbehag? Er det i det hele tatt mulig uten en kropp?

Her beveger forskningen seg over i ukjent terreng. Selv om mennesker har klart å finne ut av veldig mye, så har vi ikke noe godt svar på hva som skaper bevissthet.

- Jo mer en utvikler dette her, jo lenger kommer man. Det er viktig å understreke at de minihjernene vi jobber med i dag ikke er intakte hjerner på noe som helst vis. De gjenskaper deler og nettverk som du finner igjen i normal hjerne, sier Bjørås.

- Men det er klart at når du begynner å kunne styre utviklingen i enda større grad, så kan man jo se for seg at det vil skape hjerner som til og med har bevissthet. Det er noe man må ta stilling til den dagen vi har teknologi for det. Her er det ikke bare opp til forskere å bestemme. Man må ha klare retningslinjer.

Problemstillingen ble tatt opp i en kommentar i tidsskriftet Nature i fjor. Da skrev forfatterne at ettersom hjerne-organoider blir større og mer sofistikerte, så blir det mindre usannsynlig at de kan ha menneskelige egenskaper.

- Det kan til en viss grad innebære å ha evnen til å føle glede, smerte og frykt, kunne lagre og hente frem minner og til og med ha en form for oppfatning av et selv, skrev de.

Mangler en solid teori

Johan Frederik Storm er professor og hjerneforsker ved Universitet i Oslo. Han forsker på signaler fra hjerneceller og han har i mange år interessert seg for teorier for bevissthet.

Han tror en isolert hjerne kan ha en slags bevissthet.

- Vi vet at det er mulig og ha opplevelser uten sanseinntrykk, slik som tanker og drømmer.

Når det gjelder minihjerner så sier Storm at de er veldig små og enkle sammenlignet med en intakt hjerne.

- Vi har få holdepunkter for å tro at de kan ha noe indre liv i det hele tatt. Ut fra sunn fornuft, så vil jeg ikke tro at det er noen opplevelse å snakke om i en slik liten celleklump. Men vi kan faktisk ikke fullstendig utelukke det teoretisk, siden vi ikke vet hva som skal til, sier Storm.

- Hvis vi hadde hatt en solid og velprøvd teori om bevissthet, så kunne vi også ha sagt noe om tilfeller som er utenfor det som direkte kan testes. Slik er det i fysikken. Hvis man har testet en teori på svært mange tilfeller, og det som forventes ble bekreftet hver gang, da kan man bruke den samme teorien til å forutsi det som er utenfor tilfellene som kan testes.

Er sansene nødvendige?

Storm forteller at det er gjort forsøk med isolerte hjerner som er tatt fra gnagere, blant annet marsvin. Da holdes hjernen levende ved å erstatte blodomløpet med oksygenrikt saltvann.

- Det har vært en bekymring om at kanskje disse hjernene opplever ett eller annet ubehagelig. Derfor har man hatt en regel om å ikke varme opp disse til riktig kroppstemperatur. De holdes på en så lav temperatur at en normal hjerne vil være bevisstløs.

Hjernens indre liv er ikke nødvendigvis avhengig av sansene. Men når vi tenker, fantaserer og drømmer, så er jo innholdet stort sett basert tidligere sanseopplevelser.

Vi ser bilder, tenker i språk, og kjenner følelser som er knyttet til det vi vi har opplevd tidligere.

- Våre drømmer inneholder elementer fra våre sanseopplevelser. Hva ville skjedd om vi aldri hadde hatt sanseopplevelser, ville vi da i det hele tatt hatt noen drømmer eller tanker? Det er det ingen som vet, tror jeg. Inntil videre blir det mest spekulasjoner, sier Storm.

Minihjernene kan omtrent ikke ta inn inntrykk fra omverdenen. Men det er vist at de har celler med såkalte fotoreseptorer som responderer på lys. Minihjernene ved NTNU har tidligere begynt å gro pupiller som ses som to små svarte prikker.

Smerte uten kroppsdeler

Når det gjelder smerte så sier Storm at det kan være mulig at en isolert hjerne kan oppleve noe slikt som smerte uten å ha kroppsdeler.

Fantomsmerter etter amputerte armer eller ben er eksempler på at smerte kan oppleves av hjernen, selv om den mangler forbindelse med de kroppsdelene og de følsomme nervefibrene der smerteimpulsene normalt oppstår.

- Men dette vil etter hvert kunne måles i en isolert hjerne. Man kan se om det er aktivitet i de delene av hjernen som er aktive under smerte. Dersom det ikke er det, så kan man bli beroliget.

Videre er det ikke sikkert at den aktiviteten som foregår i en slik hjerne generer bevissthet. Vår egen hjerne gjør mye uten at det er noen opplevelse knyttet til det. For eksempel det å puste, og sitte eller stå oppreist, er styrt av hjernen. Det er selv om vi ikke tenker bevisst på dette. Mange av hjernens funksjoner er helt «automatiske».

Brukes til å finne behandling for hjernesykdommer

Magnar Bjørås studerer blant annet det som skjer i minihjernene ved Batten sykdom, en alvorlig hjerneskydom hvor degenerering av hjernen starter i ung alder. Han og kollegene forsker også på andre former for Lysosomale sykdommer. Disse har å gjøre med en defekt i hvordan cellene bryter ned avfallsstoffer.

- Det som kjennetegner mange av disse sykdommene er at det ikke finnes noen behandling, sier Bjørås.

Minihjerner åpner for å finne ut av hva som skaper sykdommer på en måte som tidligere har vært vanskelig. Det er ikke alltid det som foregår i en musehjerne er felles med en menneskehjerne. Det er også sterkt begrenset hva slags forskning man kan drive med i hjernen til et levende menneske.

Forskere har for eksempel gjenskapt Alzheimer i minihjerner, og kan slik studere hva som skjer og teste ut medisiner. Minihjerner brukes også for å studere hjerneslag, schizofreni, epilepsi og andre lidelser som angår hjernen.

- Minihjerner kan brukes for å forstå mekanismene som ligger til grunn for sykdomsutvikling, men også for å skjønne hvordan hjernen fungerer under normal fysiologi. Det gir oss nye muligheter for å lete etter og utvikle ny behandling, sier Bjørås.

Forskning på minihjerner åpner for mange spørsmål, og kan også gi nye svar om hvordan menneskehjernen fungerer. Vi har garantert ikke hørt det siste fra dette forskningsfeltet.