Det er over 20 år siden hele det menneskelige genomet ble kartlagt. Det betyr at vi klarte å lese av hele rekkefølgen på alle baseparene eller bokstavene i DNA-et vårt.

DNA er som kjent oppskriftsboken på hvordan vi er bygget opp. Gener forteller hvordan alt i kroppen, som hud, muskler og organer skal virke og se ut. 

Men det viste seg at bare en til to prosent av genomet vårt faktisk består av gener som er koder for proteiner. Det finnes altså en hel masse i genomet som ikke direkte beskriver hvordan kroppen skal bygges. 

– Det var litt rart. Hvorfor har man så store mengder ikke-kodende, eller «betydningsløst» DNA? sier Bastian Fromm, forsker ved UiT Norges arktiske universitet, og som har sitt laboratorium ved Universitetsmuseet i Tromsø.

Den andre overraskelsen, sier Fromm, var at mennesker ikke nødvendigvis har mange flere gener enn andre organismer. Det er til tross for at vi anser oss selv som temmelig komplekse. 

Mennesker har 25.000 gener, mens grønnsaken mais har 32.000, ifølge Store norske leksikon. 

Hva er hva? 

Det har blitt enklere å kartlegge hele genomet til organismer. Forskere har sekvensert genomet til over 6000 organismer. 

Men det er også viktig å finne ut hva bokstavene betyr. Hvor finner vi genene, hva gjør de, og hva er funksjonen til andre områder i genomet. Dette kalles annotering. 

De delene av genomet som består av ikke-kodende DNA, altså det som ikke brukes til å lage proteiner, kan likevel ha viktige funksjoner.

Noe av det som skjuler seg i bokstavkaoset, er oppskrifter på mikro-RNA. Dette er små RNA-molekyler som er med på å regulere hvilke gener som er aktive i en celle. 

Det å kartlegge dem i et genom kan være tidkrevende prosess. 

Bastian Fromm har i samarbeid med Sinan Ugur Umu ved Universitetet i Oslo, samt andre forskere i Oslo, Tromsø og i utlandet, laget et verktøy som kan avsløre oppskrifter på mikro-RNA i genomer. 

Trent på database

Verktøyet kalles MirMachine, og er et program som er basert på maskinlæring. 

I en artikkel i Cell Genomics presenterer de verktøyet og legger frem resultater etter å ha testet det på 100 pattedyr-genomer. 

Forskerne har trent maskinlæringsverktøyet på en database. Databasen inneholder genomer fra 75 dyrearter, hvor mikro-RNA er kartlagt i detalj. 

Databasen har tatt nesten ti år å lage og forbedre, forteller Fromm, som er ekspert på mirko-RNA.

Maskinlæringsverktøyet har lært seg å gjenkjenne hva som er mikro-RNA. Den kan se mønstre som ville vært vanskelig å fange opp for mennesker. 

– For å vise frem kraften til verktøyet vårt har vi med suksess brukt MirMachine på en rekke genomer fra utdødde organismer som mammut og de gigantiske genomene til salamander og lungefisk, der genom-annotering er spesielt vanskelig, forteller Fromm.

Kontrollsjekket

Men hvordan kan forskerne vite at «maskinen» svarer rett, og ikke bare finner på ting? 

– Det er selvfølgelig vanskelig å vite 100 prosent, sier Fromm. 

– Men når algoritmen var ferdig, testet vi den på alle de 75 organismene vi har i databasen. Vi sa «vi vet ingenting om denne organismen, prøv å finne mikro-RNA-et». 

– Etterpå kunne vi sammenligne det vi har gjort i flere år manuelt og det MirMachine gjorde på en langhelg. Det var nesten umulig å finne forskjeller mellom disse to. Vi fant noen, men de var vanskelig å se.

Håper det vil komme i bruk 

Fromm håper at mange forskerne vil ta verktøyet i bruk. Han ser for seg at det vil bli nyttig for forskere som jobber med å kartlegge hele genomet til nye organismer. 

I dag finnes det flere slike helgenom-sekvenseringsprosjekter i verden, forteller han. Blant annet The Earth BioGenome Project og Darwin Tree of Life.

Pål Sætrom er professor ved NTNU og forsker på rollen til ikke-kodende RNA i genregulering og sykdom. Han har sett på den nye studien. 

– Jeg synes arbeidet er nyttig, da det løser en del av utfordringene knyttet til å identifisere og annotere hvilke mikro-RNA gener som finnes i ulike arter med tilgjengelige genomsekvenser, skriver Sætrom på e-post til forskning.no. 

– En forbedring 

Hovedbegrensningene til metoden ligger i at den per nå kun kan brukes på dyr, og at den kun kan identifisere evolusjonært konserverte mikro-RNA gener, skriver Sætrom. 

At de er evolusjonært konservert kan bety at de fortsatt finnes hos dyr som lever i dag. 

Men, et eksempel på mikro-RNA-gener som ikke er evolusjonært konservert, men som likevel kan finnes i dyr i dag, er mikro-RNA-gener som kun finnes i en bestemt art, forklarer Sætrom. 

– Dette betyr at metoden er godt egnet til å automatisk kartlegge og annotere evolusjonært kjente mikro-RNA gener i nylig sekvenserte dyrearter.

– Metoden vil imidlertid kunne gå glipp av mikro-RNA-gener som er spesifikke for en art eller en undergruppe av arter. Her er metoden avhengig av at slike mikro-RNA-gener blir funnet ved hjelp av andre metoder, som for eksempel ved sekvensering og bioinformatisk analyse av små RNA.

Han legger til at det allerede finnes lignende verktøy som det forskerne har laget.

– Det er ikke slik at dette nå gjøres for hånd ett mikro-RNA-gen av gangen. MirMachine er imidlertid en forbedring fra disse alternative verktøyene.

Studie av blekksprut 

Fromm forteller at noe av det som er interessant å undersøke, er om antallet gener for mikro-RNA har sammenheng med kompleksitet og intelligens i en organisme. 

Som nevnt er det ikke antallet proteinkodende gener som avgjør her. 

I fjor gjorde Fromm og kolleger en studie av blekksprut. Når det gjelder antall proteinkodede gener og genom-størrelse er alt som vanlig. Men blekkspruten er et veldig intelligent dyr. 

– Da var det en overraskelse å finne at blekkspruten har mye mer mikro-RNA enn fugl, fisk og reptiler, og nesten så mye som pattedyr og mennesker, sier Fromm.

Kanskje har altså mikro-RNA noe å si for utvikling av intelligens. 

Stopper proteiner fra å bli laget

Mikro-RNA er med på å regulere gener og er den yngste av genregulatorene som er oppdaget. Mikro-RNA ble funnet for 30 år siden, forteller Fromm.

Han forklarer hvordan de små RNA-molekylene er med på å styre hvilke gener som skal være aktive i en celle. 

Hver celle i kroppen har hele DNA-et i seg, hele kokeboka. Men de skal bare lese av noen av oppskriftene. Celler i øyet skal ikke plutselig begynne å lage hår.  

Når et gen blir lest av, lages det en arbeidskopi i form av RNA, kalt mRNA. Det transporters til ribosomene for at det skal lages et protein av oppskriften. 

Dette kan mikro-RNA sette en stopper for. 

– Den finner en komplementær sekvens på mRNA-et og setter seg fast, sier Fromm.

Da blir det ikke laget noe protein. Dette er en sikkerhet for å stoppe proteiner som absolutt ikke burde bli laget, forteller Fromm. 

Relevant i kreftforskning

Fromm har tidligere forsket på mikro-RNA i kreftceller, og fant ut at kreftceller har mindre av det enn vanlige celler. 

– Det er en del av forklaringen på hvorfor kreftceller kan bli forskjellige ting som normale celler ikke kan. 

– Det er veldig viktig å ha mikro-RNA for å ha en stabil celletype som gjør jobben sin og ikke noe annet, forteller Bastian Fromm.

Vi har omtrent 550–600 mikro-RNA-gener. 

—————

Denne saken kan du også lese på engelsk på sciencenorway.no

Referanse: 

Sinan Ugur Umu, Vanessa M. Paynter, Håvard Trondsen, Tilo Buschmann, Trine B. Rounge, Kevin J. Peterson & Bastian Fromm: «Accurate microRNA annotation of animal genomes using trained covariance models of curated microRNA complements in MirMachine», Cell Genomics, 23. juni 2023.