Clarithromycin blir solgt i ulike varianter. Pillene på bildet er av ukjent opprinnelse.  (Foto: Aney/Wikipedia Commons)
Clarithromycin blir solgt i ulike varianter. Pillene på bildet er av ukjent opprinnelse. (Foto: Aney/Wikipedia Commons)

Vanlig antibiotika mistenkt for å medføre plutselig død

Et vanlig antibiotika mistenkes å øke risikoen for at folk med åreforkalking plutselig dør.

Published

Randomisert forsøk

I et randomisert forsøk blir forsøkspersoner tilfeldig delt inn i to grupper, som enten får det virksomme legemiddelet eller placebo.

Det blir normalt ansett for mer pålitelig enn observasjonsstudier, der forskere analyserer data fra for eksempel store pasientregistre.

Statiner beskyttet

I den danske CLARICOR-studien fant forskerne flere overraskelser. Det viste seg at folk med åreforkalking som fikk clarithromycin i 14 dager og samtidig tok statiner, ikke døde tidligere enn de som fikk placebo. Det tyder altså på at statiner beskytter mot skadevirkningen fra clarithromycin.

Statiner er et legemiddel til pasienter med åreforkalking. Det reduserer blodets innhold av kolesterol.

Et antibiotikaprodukt som blir brukt mot enkle infeksjoner, har i årevis blitt mistenkt for å øke risikoen for at folk med åreforkalking plutselig faller om og dør.

Det blir solgt på resept under navnet clarithromycin.

Opptil et tiår etter at forsøkspersoner har tatt legemiddelet i bare 14 dager, ser det ut til at de dør tidligere enn andre, viser to store studier: Den ene er dansk og kom for tolv år siden. Den andre er amerikansk og ble nylig publisert.

Likevel advarer verken den danske Lægemiddelstyrelsen eller det norske legemiddelverket mot middelet, som ofte blir skrevet ut mot luftveisinfeksjoner, kjønnssykdommer og magesår. Bare i første kvartal av 2017 kjøpte 16 652 personer clarithromycin på danske apoteker, ifølge Lægemiddelstatistikregistret.

– Vi har opplyst myndighetene om risikoen ved clarithromycin flere ganger. Jeg forstår ikke hvorfor de ikke gjør noe, sier Christian Gluud, som er leder av Center for Klinisk Interventionsforskning, Copenhagen Trial Unit.

Lægemiddelstyrelsen har hittil avvist at det er nok evidens for at clarithromycin utgjør en risiko.

Forskere er kritiske

Christian Gluud er overbevist om at det en betydelig risiko ved å ta clarithromycin, særlig for personer med åreforkalking. Han er en av forskerne bak den danske studien; et stort randomisert forsøk som i flere omganger har påvist en overdødelighet på minst 20 prosent blant pasienter som har fått clarithromycin.

– Jeg forstår ikke at myndighetene lar være å advare om faren, sier han.

I årevis har Gluud og flere andre forskere sendt advarsler om dette.

– Danske og internasjonale legemiddelmyndigheter, sammen med bestemte selskaper, har trolig mange dødsfall på samvittigheten.

Ifølge Gluuds beregninger kan mange millioner mennesker verden over være døde fordi de har fått clarithromycin.

Ble testet mot åreforkalking

Det var rundt årtusenskiftet en rekke ledende hjerteleger og mikrobiologer startet det forsøket som senere skulle gi dem et sjokk.

Da florerte en hypotese om at folkesykdommen åreforkalking kunne skyldes en infeksjon av klamydiabakterier.

Forskere flere steder i verden undersøkte derfor om åreforkalking kunne kureres med antibiotika.

Christian Gluud og hans kolleger gjennomførte det største forsøket, CLARICOR. Forskerne ga et par tusen mennesker med åreforkalking clarithromycin – et middel de trodde var et harmløst antibiotikum.

I forsøket inngikk en like stor kontrollgruppe som bestod av pasienter som fikk placebo.

– Vi støvsuget hovedstadsområdet for pasienter med åreforkalking. Det var en kraftprestasjon rent forskningsmessig, sier en annen av forskerne bak CLARICOR, Hans Jørn Kolmos, som er professor i klinisk mikrobiologi ved Syddansk Universitet.

Forsøket ga et sjokkerende resultat

To og et halvt år senere undersøkte forskerne om de pasientene som hadde fått clarithromycin, hadde mindre åreforkalking enn de som hadde fått placebo.

Antibiotika hadde ingen effekt på åreforkalking, viste det seg.

Men forskerne fant noe annet. Noe overraskende og ytterst foruroligende, forteller Kolmos.

– Det var en overdødelighet på 27 prosent i gruppen som hadde fått clarithromycin. Vi var sjokkert, sier han.

Overdødeligheten skyldes primært plutselig hjertestans.

Seks år etter at forsøket ble gjennomført, undersøkte forskerne igjen hvordan det gikk med pasientene. Dødeligheten var nå 21 prosent høyere i gruppen som hadde fått clarithromycin:

Om lag 440 av de 2201 som hadde fått placebo, var døde. Tallet var 530 personer blant de som hadde fått clarithromycin.

Ti år etter at forsøket ble utført, var dødeligheten stadig høyere i gruppen som hadde fått clarithromycin.

Resultatene er publisert blant annet i de vitenskapelige tidsskriftene British Medical Journal og Cardiology.

Ingen biologisk forklaring på overdødelighet

Men myndighetene både i Danmark og andre land har flere ganger avvist forskernes bekymring. De mener at det ikke er nok evidens for at clarithromycin er årsaken til at forsøkspersonene dør tidligere.

Et av argumentene er at det ikke finnes en logisk, biologisk forklaring på at clarithromycin skulle føre til plutselig død.

«En endelig konklusjon fortsatt ikke mulig. En av grunnene er at det ikke er påvist en biologisk mekanisme», skrev den danske Lægemiddelstyrelsen i et nyhetsbrev i 2015.

Danske forskere har imidlertid nylig publisert en studie som gir en mulig biologisk forklaring. Forsøket viser at clarithromycin kan forårsake oksidativ stress i cellene.

USA tar resultatet alvorlig

Danske og europeiske legemiddelmyndigheter er upåvirket av resultatene, men de blir tatt på alvor i USA.

Allerede i 2005 sørget amerikanske FDA – Food and Drug Administration – for at det ble plassert varselstrekanter på clarithromycinpakkene. Clarithromycin bør brukes med forsiktighet til pasienter med åreforkalking og hjerte/kar-sykdom, fremgår det.

FDA sørget dessuten for mer forskning på spørsmålet, og resultatet ble en bekreftelse på at clarithromycin kan være dødelig.

FDA-studien er basert på registerdata om nesten en million briter mellom 40 og 85 år som enten har fått clarithromycin eller en annen type antibiotika mot en infeksjon. I studien var alle mulige mennesker inkludert – ikke bare folk med åreforkalking.

Etter to til fire år var dødeligheten 20 prosent høyere blant den gruppen som hadde fått clarithromycin, sammenlignet med de som hadde fått en annen type antibiotika, doxycyclin, viser forskningen, som nylig ble publisert i American Journal of Epidemiology.

– Det er god grunn til bekymring

I USA er det en varseltrekant på pakkene med clarithromycin. (Foto: S_L / Shutterstock / NTB scanpix)
I USA er det en varseltrekant på pakkene med clarithromycin. (Foto: S_L / Shutterstock / NTB scanpix)

Vi har spurt to danske forskere som ikke har vært involvert i disse studiene.

Både Allan Linneberg, professor ved Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed, og Søren Paaske Johnsen, forskningsoverlege ved Klinisk Epidemiologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital, mener at Lægemiddelstyrelsen bør ta saken på alvor.

«Det er grunn til å være bekymret», skriver Søren Paaske Johnsen i en e-post.

– Det er en state-of-the-art-studie

Mistanken er berettiget når flere forskere uavhengig av hverandre og med ulike data finner en sammenheng, skriver Johnsen.

De amerikanske forskerne analyserte opplysninger om en million britiske pasienter som hadde fått tre typer antibiotika, blant annet clarithromycin.

– Særlig det siste er viktig på grunn av størrelsen og måten dataene har blitt analysert på. Det er en state-of-the-art registerbasert studie, mener Johnsen.

– Mistanken er nå så sterk at vi bør bruke legemiddelet med ekstra varsomhet.

Johnsen sammenligner saken med smertestillende giktmidler, de såkalte NSAID-legemidlene, som var på markedet i flere tiår «før det langsomt ble klart at de utgjør en risiko for svake pasienter».

På tide å vurdere en advarsel

Allan Linneberg er enig i at det er grunn til bekymring, men han forstår at myndighetene har ventet. Men nå – etter at de siste resultatene er publisert – bør myndighetene vurdere en offisiell advarsel, mener han.

Vi kan ikke lenger overse studier som peker på dødsrisiko, sier forskere. (Foto: Adul10 / Shutterstock / NTB scanpix)
Vi kan ikke lenger overse studier som peker på dødsrisiko, sier forskere. (Foto: Adul10 / Shutterstock / NTB scanpix)

– Clarithromycin blir mye brukt, og det har vært på markedet i mange år. Det passer godt til visse typer infeksjoner, så jeg forstår at myndighetene nødig vil hindre bruken, sier Linneberg.

– Det danske forsøket ga veldig overraskende resultater. Den gang ville jeg nok antatt at det var en tilfeldighet. Men når det får støtte av nye studier, stiller det seg annerledes.

Har tatt høyde for feilkilder

Lægemiddelstyrelsen har tidligere avvist at den danske CLARICOR-studien var nok til å advare mot clarithromycin.

Kanskje var det andre forhold som spilte inn, mente de. For eksempel kan det være at de som fikk clarithromycin, allerede hadde dårligere helse.

Men det avviser Christian Gluud, har gjennomgått dataene sine nøye og publisert flere oppfølgende studier.

– Vi har undersøkt dette på alle mulige måter, men vi har ikke funnet noen forklaring. Det er tydelige tegn på at clarithromycin er farlig for personer med åreforkalking, sier Gluud.

En annen grunn til at myndighetene ikke har tatt CLARICOR-studien alvorlig, er at andre studier ikke har funnet den samme sammenhengen.

Men ifølge Christian Gluud er de forsøkene mye mindre, og pasientene har ikke blitt fulgt over en årrekke.

– Vi må være forsiktige med så små studier. Vi trenger tusenvis av pasienter for å få resultater vi kan stole på, sier han.

Dessuten ble sammenhengen bekreftet i 2008 i en metaanalyse publisert i Cardiology, legger han til. Analysen er basert på tre randomiserte forsøk med clarithromycin.

Metaanalyser blir normalt regnet som mer pålitelige enn enkeltstående studier, fordi de bygger på en gjennomgang av all den forskningen som er drevet på et gitt område.

Advarer fortsatt ikke

Amerikanske FDA har nylig skjerpet advarselen på clarithromycinpakkene.

Men i Danmark og resten av Europa har det forsatt ikke kommet noen advarsel.

Det er det kanskje en god forklaring på. Vi følger opp med et intervju med Lægemiddelstyrelsen i en kommende artikkel.

Referanser:

C.M. Jespersen mfl: «Randomised placebo controlled multicenter trial to assess Short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial», British Medical Journal (2005), doi: 10.1136/bmj. 38666.653600.55

C. Gluud mfl: «Clarithromycin for 2 Weeks for Stable Coronary Heart Disease: 6-Year Follow-Up of The CLARICOR Randomized Trial and Updated Meta-Analysis of Antibiotics for Coronary Heart Disease», Cardiology (2008), doi: 10.1159/000128994

A.D. Mosholder mfl: «Long-term risk of acute myocardial infarction, stroke and death with outpatient use of clarithromycin: a retrospective cohort study», American Journal of Epidemiology (2017), doi: 10.1093/aje/kwx319 Sammendrag

© Videnskab.dk. Oversatt av Lars Nygaard for forskning.no.