Kommentar: Arbeidet med genvarianter

Dette skriver Pål Møller til forskning.no om vurderinger av og arbeid med genvarianter.

Publisert

Før genene ble funnet var familiehistorie eneste måte å påvise risiko for arvelig sykom. De retningslinjer jeg publiserte for dette ble da genene ble funnet omgjort til retningslinjer for hvem som skulle tilbys gentest, og er tilnærmet uendret de retningslinjene Helsedirektoratet fremdeles anbefaler. Familiehistorie hos de som hadde sjeldne varianter ble innledningsvis brukt til å vurdere om de gav sykdom.

Etter hvert forsto man at når genproduktet var galt, gav genvarianten sykdom, og en antar nå at visse typer genfeil alltid gir sykdom i BRCA2 genet. Den angjeldende varianten ble funnet i familie med stor opphopning av brystkreft, de syke som ble undersøkt hadde varianten, og den var antatt å ofte gi galt genprodukt. Det var og er fremdeles ikke avklart i hvilken grad slike genvarianter gir sykdom, dagens retningslinjer inneholder ikke sikre kriterier for å klassifisere dem uten gjennom omfattende undersøkelser av den type vi publiserte for hver enkelt variant hver seg.

Den internasjonale organisasjonen som nå arbeider med dette, Enigma Consortium, har bedt alle medlemmene inkludert Møller å rapportere hva de vet om denne varianten. Det er eksperimentelt bekreftet at varianten av og til gir uriktig genprodukt. Den foreløpige rapporten som enda ikke er publisert innleder med at det er omstridt om den gir sykdom. Samtidig er det slik at varianter i ulike gen kan samvirke til å gi sykdom, og vi har vist at slikt samvirke for enkelte varianter er ulikt i Norge sammenlignet med andre land (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26052370 ). Det er derfor ikke gitt at gjennomsnittlig sykdomsassosiasjon for én genvariant i utenlandske befolkninger er gyldig i Norge, og vi vet at det for genvarianter som gir kreft er store genetiske forskjeller mellom Vest og Øst i Norge grunnet inngifte i mer enn et halvt tusen år (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574839). Vi presiserer derfor i vår rapport at resultatets gyldighet er avgrenset til det utvalg vi har undersøkt.

Arbeidet med å vurdere alle genvarianter som hyppig gir kreft er kommet lengst for arvelig tarmkreft. Oversikt fra 2014 viste at én av tre av de som følges for arvelig tarmkreft i Europa og Australia ikke har genvarianter som er klassifisert i den internasjonale databasen. Det finnes ikke tilsvarende oversikt for arvelig brystkreft. Arbeidet med oppdatering og standardisering pågår og fører til stadige endringer i vurderingen av enkeltvarianter. Det er tiltagende fokus på at pasienene må holdes løpende orientert om alle endringer i vurdering av deres genvariant.

Spørsmålet ved uklare funn er om kvinner som grunnet familiehistorie har anmodet om helsehjelp og har krav på forebyggende helsetiltak, også skal tilbys særlige helsetiltak som ved påvist genfeil. Konsekvenser ved unødig å gjøre det er unødige kostnader og bivirkninger.  Konsekvensene ved ikke å gjøre det er mulig sykdom og død som kunne vært forebygget. Genetisk veiledning er å tolke samlet informasjon best mulig og redegjøre for konsekvenser av de ulike mulige tiltak, for  å gi pasienten grunnlag for å velge selv. Forslag til systematisk klassifisering av kreftgener ble først publisert i 2008 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18951446,  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18951440 ) og samtidig redegjort for at nøyaktige regler måtte utarbeides for hvert enkelt gen særskilt (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18951438). Av ulike grunner valgte en å først konkretisere reglene som enighet for arvelig tarmkreft i 2013 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24362816). Tilsvarende for for BRCA testing ble vedtatt på møte i UNESCO senteret Paris 2014 (http://www.humanvariomeproject.org/brca-challenge.html). Forslag til medlemmene for publisering av første systematiske gjennomgang av noen tusen omdiskuterte BRCA genvarianter hadde svarfrist desember 2017. Ønsket om at alle bidrog med det en visste om den aktuelle genvariant, var fordi den var omdiskutert og en hadde behov for mere kunnskap før en kunne konkludere.