Edvard Moser og Jørgen Sugar i laboratoriet på Kavli Institute for Systems Neuroscience. Fra celler i hjernen har de funnet signaler som setter en tidskode på minnene våre. (Foto: Eivind Torgersen)
Edvard Moser og Jørgen Sugar i laboratoriet på Kavli Institute for Systems Neuroscience. Fra celler i hjernen har de funnet signaler som setter en tidskode på minnene våre. (Foto: Eivind Torgersen)

Nytt gjennombrudd på Moser-laben: Slik holder hjernen orden på tiden

Edvard og May-Britt Moser har fått nobelpris for sine studier av stedsansen. Nå har de funnet cellene som sørger for at hjernen sorterer minner i riktig rekkefølge.

Published

Det kan høres ut som det er nøye planlagt. Først tok de rommet. Nå står tiden for tur.

Men slik var det ikke.

– Nei, det var ikke sånn, sier Edvard Moser til forskning.no.

I dag legger han og flere kollegaer ved Kavli-instituttet på NTNU (Kavli Institute for Systems Neuroscience) fram resultatet av flere år med grubling og rotteeksperimenter.

I den delen av hjernen som kalles lateral entorhinal cortex har de funnet nerveceller som gir hvert øyeblikk sin særegne signatur.

– Vi tror denne koden holder orden på rekkefølgen av ting som skjer. Den gir oss en følelse av tid sett i forhold til hendelser, sier Moser.

Han kaller det episodisk tid, og det er altså ikke snakk om klokketiden. Veldig enkelt forklart forteller signalene fra denne delen av hjernen noe vi alle har følt på: Tiden går fort når du har det gøy og tilsvarende langsomt når det ikke skjer noe rundt deg.

Sagt på den måten høres det kanskje ikke ut som rakettforskning at Moser og Co. nå har funnet spor av denne tidsforståelsen i hjernen til rottene i laboratoriet. Men det har vært langt fra enkelt. Og det har tatt tid.

Den mystiske tiden

– Tid er mye mindre forstått enn sted. Når det gjelder sted, har det skjedd veldig mye de siste 10–15 årene, men tid har vært et mysterium, sier Edvard Moser.

Det var i 2014 at May-Britt og Edvard Moser sammen med John O'Keefe mottok Nobelprisen i medisin for sine oppdagelser av celler som utgjør et navigasjonssystem i hjernen.

I hjerneområdet som kalles medial entorhinal cortex fant de celler som oppførte seg forbløffende forutsigbart. Cellene fyrte av på bestemte steder mens rottene beveget seg. Hjernecellene rutet opp verden i sekskantede mønstre.

Kombinert med stedceller som forteller om landemerker, kantceller som forteller om grenser, hoderetningsceller og fartsceller, viste forskere hvordan hjernen kartlegger stedene der vi befinner oss.

Like ved siden av medial entorhinal cortex ligger søsterområdet, lateral entorhinal cortex. Her har ikke forskere funnet noe mønster. Det har tvert imot virket som om cellene her fyrer av i hytt og vær.

– Det har bare vært et kaos, sier Edvard Moser.

– Signalene er forskjellig fra gang til gang.

Og det er jo i etterpåklokskapens lys ganske logisk. Tiden endrer seg jo hele tiden.

Nysgjerrigheten våknet

For åtte år siden bestemte Moser-studenten Albert Tsao seg for å finne ut hva som skjer i dette kaotiske lille området i hjernen.

Etter seks år, forteller Edvard Moser, begynte de å få mistanke om at det hadde med koding av tid å gjøre. At det var derfor aktiviteten var forskjellig fra gang til gang.

– Hvis det er en kode for tid, så må det nødvendigvis være forskjellig fra gang til gang, sier Moser til forskning.no.

Da våknet den vitenskapelige nysgjerrigheten og kreativiteten i fjerde etasje i Medisinteknisk forskningssenter på NTNU.

Albert Tsao fikk de ressursene han trengte for å sette opp eksperimenter som kunne løse gåten.

Rotter på leting etter kjeks og maispuffs

Inne i laboratoriet følger Jørgen Sugar med på den flekkete rotta som springer rundt i en romslig boks på gulvet. På hodet har rotta en innretning som blinker i rødt og grønt. En ledning strekker seg fra rottas hode og inn i en datamaskin som gjør signaler fra hjernecellene om til punkter og bølgende grafer på skjermen ved siden av.

Fra en høyttaler spraker lyden av enkeltceller i lateral entorhinal cortex.

Rotta Marco løper rundt i boksen på jakt etter mat mens sensorer måler aktiviteten i enkeltceller i hjernen. (Foto: Eivind Torgersen)
Rotta Marco løper rundt i boksen på jakt etter mat mens sensorer måler aktiviteten i enkeltceller i hjernen. (Foto: Eivind Torgersen)

Jørgen Sugar har tilbrakt mange timer og dager her inne. Det er han som har hatt oppsyn med de fleste rotteforsøkene som ligger til grunn for den nye studien.

Hele tiden kaster han små fristelser til rotta for å sørge for at den holder seg i aktivitet.

– De velger meny selv, sier Sugar.

I dag er det skumpinner av mais og hirse det går i. Pepita-kjeks og sjokoladedekte Weetos står også klart.

Et nøye gjennomtenkt eksperiment

Sensorene som måler aktiviteten i en enkelt hjernecelle, er ikke mer enn 17 mikrometer brede. Det er det samme som 17 tusendeler av en millimeter.

Før et eksperiment kan begynne, må rottene venne seg til å ha sensorene på hodet, og de må trenes opp hvis forsøket innebærer at de må løse oppgaver. Dette kan ta flere uker.

Marco hviler seg i «potta» etter fem minutter i boksen. (Foto: Eivind Torgersen)
Marco hviler seg i «potta» etter fem minutter i boksen. (Foto: Eivind Torgersen)

– Hvert forsøk varte i to timer, forteller Sugar.

Rotta var i boksen og samlet mat i fem minutter, før den fikk en pause i «potta» si ved siden av. Deretter var det tilbake til boksen for en ny runde med fri aktivitet. Dette ble gjort 12 ganger.

– Innimellom byttet vi fargene på veggene i boksen – fra hvit til svart og tilbake, sier Sugar til forskning.no.

Ikke konsekvent annenhver gang, men i en tilfeldig rekkefølge så det ikke skulle være forutsigbart.

– Vi ønsket å se hvordan nerveaktiviteten forandret seg over tid. Grunnen til at vi tar rotta ut og inn av boksen er for å bryte opp totimersbolken i mindre «episoder».

Forskerne gjorde det samme forsøket med rotter som hadde elektroder i andre hjerneområder. Men det var bare aktiviteten i lateral entorhinal cortex som så ut til å ha noe med tiden å gjøre. Her holdt rotta styr på lengden på hver episode og rekkefølgen av dem.

Umulig å se sammenhengen først

Det viste seg nemlig at cellene her hadde noe med tid å gjøre. Ikke én og én celle, slik som med stedsansen, men mange av dem sammen.

– Hundrevis eller tusenvis av celler samarbeider om å lage et tidssignal, sier Edvard Moser.

Det var ikke mulig å se denne sammenhengen mens forsøkene pågikk. Derfor måtte alle dataene sendes til Albert Tsao, som nå har flyttet til Stanford University i California.

Moser og Sugar måtte vente tålmodig på at Tsao skulle kjøre de enorme datamengdene gjennom store statistiske analyser. Resultatene var verdt å vente på.

Et mønster trer frem

Når dataene var bearbeidet, kunne de se et mønster i hvordan cellene oppførte seg.

Aktiviteten var størst med en gang rotta kom opp i boksen. Så sank den etter hvert som minuttene gikk. Neste gang rotta ble plassert i boksen, etter en hvil var celleaktiviteten høy igjen, før den dalte på nytt.

– I starten av et forsøk er det mye som skjer, forklarer Sugar.

– Rotta skal orientere seg. Den skal finne ut om det er mat eller andre rotter der og om det er samme boks den var i sist.

Edvard Moser og Jørgen Sugar ser hvordan aktiviteten i rottehjernen går opp og ned gjennom forsøket. (Foto: Eivind Torgersen)
Edvard Moser og Jørgen Sugar ser hvordan aktiviteten i rottehjernen går opp og ned gjennom forsøket. (Foto: Eivind Torgersen)

Etter hvert skjønner rotta at det ikke vil skje så mye mer. Det blir som et timeglass som renner sakte ut. Når det skjer en ny hendelse, en ny runde i boksen, så snus timeglasset.

I noen celler så forskerne at aktiviteten dalte både i hver enkelt tur i boksen og gjennom hele forsøket. Andre celler hadde motsatt type aktivitet og var stigende gjennom forsøket og hver runde.

Når de så på all denne aktiviteten under ett, kunne forskerne se om signalene stammet fra det andre, tredje eller niende besøket i boksen.

– Vi tror at rottene bruker alt av endringer i miljøet til å beregne sånn cirka hvor mye tid som har gått. Hvis det skjer mye, vil det være lettere for hjernen å kalkulere ut et tidssignal enn om det skjer lite, sier Sugar.

Tid knyttet til opplevelser

Forskerne tror at dette området i hjernen gir oss en følelse av tid som er knyttet til det vi opplever.

– Når vi tenker over det, er det vel slik vi mennesker og sannsynligvis mange pattedyr opplever tid. Vår følelse av tid er bestemt av hendelser, sier Edvard Moser.

Det klassiske eksempelet er at man snakker om at tiden går fort eller sakte avhengig av hva som skjer.

For å bli helt sikre satte forskerne opp et annet forsøk. De ville se hva som skjedde med aktiviteten i lateral entorhinal cortex når rotta gjorde det samme om og om og om igjen.

På samlebånd

De trente opp rotter til å løpe i en bane formet som et slags åttetall. Annenhver gang skulle de ta til venstre og annenhver gang til høyre i krysset. Bortsett fra det var alle rundene like.

Da kunne forskerne se på hjerneaktiviteten hvor i løypa rottene befant seg, men de kunne ikke se om rottene var på runde nummer tre eller ni.

Rottene klarte ikke lenger å skille rundene fra hverandre og gikk sannsynligvis i surr om hvor lenge de hadde løpt rundt.

Anne Nagelhus lar Marco prøve seg i åttetallsoppgaven. Han må læres opp til å løpe opp langs midten for så å ta til høyre. Neste gang han kommer til det samme krysset, må han ta til venstre. (Foto: Eivind Torgersen)
Anne Nagelhus lar Marco prøve seg i åttetallsoppgaven. Han må læres opp til å løpe opp langs midten for så å ta til høyre. Neste gang han kommer til det samme krysset, må han ta til venstre. (Foto: Eivind Torgersen)

– Når vi gjør et miljø veldig stereotypt, blir det vanskeligere for rotta å holde tritt med tiden. Men innenfor en runde der ting forandrer seg veldig fort, så klarer den å følge med, sier Sugar.

Hvis man skal overføre dette til mennesker, så vil kanskje hjerneaktiviteten i lateral entorhinal cortex begynne å ligne rotta i åttetallet om man har en jobb som preges av repetisjoner.

La oss for eksempel si at du jobber på et vaskeri og putter ett og ett laken inn i en brettemaskin i flere timer. Du vil ikke huske alle gangene du puttet inn et laken, det går omtrent automatisk, og tiden går kanskje ikke spesielt fort.

– Et gjennombrudd

Hjerneforsker Ylva Østby ved Universitetet i Oslo reagerer med begeistring på Moser-teamets nye studie.

– Dette er helt klart et nytt og spennende funn, og det er veldig lovende med tanke på å forstå hvordan hukommelse, tid og sted henger sammen, sier Østby til forskning.no.

Hun sier at funnene stemmer godt overens med hvordan vi opplever tid subjektivt. Tiden er ikke bare relativ i Einsteins betydning, men også i minnene våre.

– Denne studien får noen brikker til å falle på plass i hukommelsesforskningen, sier Ylva Østby. (Foto: Eivind Torgersen)
– Denne studien får noen brikker til å falle på plass i hukommelsesforskningen, sier Ylva Østby. (Foto: Eivind Torgersen)

– Vi har et relativt forhold til vår egen tid og fortid, og studien viser at tiden også er relativ på cellenivå, sier Østby.

Jørgen Sugar understreker at de ikke har funnet «klokka» i hjernen som tikker tiden. Metrisk tid, eller klokketid, skiller seg fra det man kaller episodisk tid.

Episodisk tid holder styr på lengden og rekkefølgen innenfor en opplevelse. Den henger sammen med det som kalles episodiske minner.

– Funksjonen til episodisk tid er ikke å klare å estimere klokketid. Målet er å organisere minner i riktig rekkefølge og med riktig lengde, sier Sugar.

– Episodiske minner blir gjerne definert som «hvor, hva og når», sier Ylva Østby. – Det å kunne vise det nevrobiologiske grunnlaget for «når» er et kjempegjennombrudd.

Minner man kan gjenoppleve

– Langtidshukommelsen kan deles inn i semantiske og episodiske minner, forklarer Østby.

Semantiske minner er kunnskap og informasjon vi har lært oss og som vi husker.

Episodiske minner er hendelser – eller episoder – og består av et sammensurium av synsinntrykk, hørselsinntrykk, smaker, lukter og ikke minst følelser – noe vi kan gjenoppleve.

Det er fullt mulig å huske at skuddene i Sarajevo ble avfyrt 28. juni 1914, men du har neppe et episodisk minne du kan hente fram. Ikke av selve hendelsen, i hvert fall.

Tid er med på å gjøre minner unike

All hukommelse skjer via den sjøhestformede hippocampusen i hjernen. Sanseinntrykk og følelser strømmer inn fra alle kanter. På vei gjennom de to delene av entorhinal cortex kobles de til sted og tid.

– Hovedoppgaven til hippocampus er å merke seg de viktige tingene, sier Østby.

Hun synes derfor det gir god mening at rottenes celler i mindre grad kodet for tid under det ensformige åttetallsforsøket.

– Man trenger ikke kode inn tid for de veldig gjentagende hendelsene.

Hun illustrerer med et eksempel:

– Man sitter på bussen hver dag, men man husker ikke hver enkelt episode fra disse reisene. Isteden slår man de heller sammen til et generelt bussminne, sier Østby.

Eksperimentene til Moser-gruppen viser hvordan dette foregår på mikronivå.

– Innenfor ett episodisk minne blir tid en markør for noe som er viktig og som skiller seg ut. Dette får noen brikker til å falle på plass i hukommelsesforskningen, sier Østby til forskning.no.

Edvard Moser er av samme oppfatning.

– Jeg tror tidskodingen er viktig nettopp for å gjøre minner unike, sier han.

– Så lenge du ikke gjør en repeterende oppgave, vil hver hendelse ha en ulik tidssignatur, sier Moser.

Slik ser Moser-laben for seg den episodiske tiden under en fire timer lang skitur. Turen går opp og ned et brattfjell og inkluderer hendelser som endrer skiløperens oppfatning av tid. Tidsforståelsen er avhengig av hendelser og begivenheter og kan oppfattes som både hurtigere og langsommere enn klokketiden. Den grønne klumpen i midten illustrerer <i>lateral entorhinal cortex</i>. Den gule pølsa er hukommelsessentralen <i>hippocampus</i>. (Ilustrasjon: Kolbjørn Skarpnes og Rita Elmkvist Nilsen, NTNU og Kavli Institute for Systems Neuroscience)
Slik ser Moser-laben for seg den episodiske tiden under en fire timer lang skitur. Turen går opp og ned et brattfjell og inkluderer hendelser som endrer skiløperens oppfatning av tid. Tidsforståelsen er avhengig av hendelser og begivenheter og kan oppfattes som både hurtigere og langsommere enn klokketiden. Den grønne klumpen i midten illustrerer lateral entorhinal cortex. Den gule pølsa er hukommelsessentralen hippocampus. (Ilustrasjon: Kolbjørn Skarpnes og Rita Elmkvist Nilsen, NTNU og Kavli Institute for Systems Neuroscience)

Også minnet om tid kan forvitre

Den episodiske tiden gjør at minner blir historier og ikke bare enkeltstående bruddstykker. Men selv om det skjer mye, og cellene koder for tid som bare det, er det ikke sikkert at vi vil huske alt slik det faktisk var.

– Selv om Moser og de andre forskerne har vist hvordan tid på en måte etses inn i minnet vårt, så vil ikke dette komme nøyaktig tilbake til oss når vi gjenkaller et komplekst minne. Deler av det beholdes, og deler av det blir rekonstruksjon, sier Ylva Østby.

Et minne består av mange elementer. Som alle andre deler av et minne er også oppfatningen av tid sårbar for forvitring.

– Når minnet er nylig innkodet så ser man disse sporene i tid, men det er ikke dermed sagt at de blir værende, minner Østby om.

Åpner nye dører

Å utforske hemmelighetene i lateral enthorinal cortex har vært en lang prosess, forteller Edvard Moser.

Han kan ikke peke på en enkel eureka-opplevelse.

– Det er vel som regel slik det er – forskningen går fremover trinn for trinn, sier Moser.

– Men når vi skjønte hva vi hadde funnet, så var det en veldig god følelse. Plutselig gir ting litt mer mening – ting du ikke har forstått før.

Nobelprisvinneren synes også det er spennende å tenke på hva forskere nå kan undersøke videre.

Moser ser for seg at et naturlig neste steg er å undersøke hva som skjer om man «skrur av» cellene i området som koder for tid. Hva skjer da med hukommelsen?

– Det har allerede kommet noen hint om dette, sier Moser.

– Jeg vil gjette at man vil få problemer med å huske rekkefølgen på hendelser.

Tiden går bak Edvard Moser og Jørgen Sugar, men klokka på veggen kan ikke sammenlignes med hjernens egen tidskoding. (Foto: Eivind Torgersen)
Tiden går bak Edvard Moser og Jørgen Sugar, men klokka på veggen kan ikke sammenlignes med hjernens egen tidskoding. (Foto: Eivind Torgersen)

Forskerne vet allerede at stedsoppfattelse er ekstremt viktig for hukommelsen. Moser sier at det blir veldig spennende å jobbe videre mot en bedre forståelse av tidens rolle i hjernen vår.

– Vår opplevelse av sted og tid er i veldig stor grad formet av hvordan hjernen er konstruert.

– Det finnes et slags absolutt sted og en absolutt tid. Men vår opplevelse av tiden er forskjellig fra den absolutte tiden som finnes der ute, sier Moser.

Referanse:

Albert Tsao, Jørgen Sugar, Li Lu, Cheng Wang, James Knierim, May-Britt Moser og Edvard Moser: Integrating time from experience in the lateral entorhinal cortex. Nature, 29. august 2018, doi: 10.1038/s41586-018-0459-6. Sammendrag

Kilder:

Hilde Østby og Ylva Østby: Å dykke etter sjøhester – en bok om hukommelse, Cappelen Damm, 2016.

Kaja Nordengen: Hjernen er stjernen – ditt eneste uerstattelige organ, Kagge, 2016.

Unni Eikeseth: Jakten på stedsansen – hvordan Edvard Moser og May-Britt Moser løste en av vitenskapens store gåter, Vigmostad Bjørke, 2018.