Alle mennesker har sitt arvemateriale – genomet. Selv om mesteparten av arvematerialet er identisk, går alle rundt med millioner av små individuelle forskjeller.

Forskere kaller det en variant når noen har et bestemt basepar på et bestemt sted i DNA-et, mens andre har et annet.

De fleste variantene har ubetydelig effekt på kroppen. Men noen øker risikoen for en lang rekke lidelser som diabetes, allergi, schizofreni, fedme og migrene.

Verdens største GWA-studie

For seks år siden innledet forskere en intensiv jakt på de sykdomsfremkallende variantene. Målet er å finne årsaker til lidelsene og dermed også bedre behandling.

Forskerne undersøker de seks milliarder baseparene en person bærer på, med millioner av varianter, ved hjelp av verktøyet GWAS (Genome-Wide Association Studies), som nå produserer resultater som var utenkelige for bare ti år siden. 

– Vi kan nå sammenligne varianter på tvers av hundredetusenvis av mennesker og koble det sammen med risikoen for å få forskjellige sykdommer. Det gjør at vi kan finne de spesifikke stedene og endringer som er årsak til sykdommene. Det kunne vi ikke gjøre for bare få år siden. GWA-studiene legger er grunnlag for framtidig behandling av hundrevis av sykdommer, forteller den unge dansken Tune H. Pers, som arbeider ved Boston Children's Hospital – Harvard Medical Shool.

Nå arbeider Pers med den hittil største GWA-studien, basert på informasjon fra mer enn 320 000 mennesker. Han har også vært en av drivkreftene bak studier av hvilke genetiske varianter som er skyld i allergi og fedme.

Prosjektet som startet det hele

Hele bølgen av GWA-studier startet med en viktig oppdagelse under det internasjonale forskningsprosjektet The Human Genome Project, som kartla hele menneskets genom. Det ble gjort i 2001.

Forskerne oppdaget at mange av de individuelle variantene i genomet er koblet sammen: Hvis man har den ene, har man også en lang rekke andre varianter.

Det betyr at forskere bare trenger å identifisere om lag en million av i alt tre milliarder basepar for å vite hvilke varianter en person har.

Bokstaver skiftes ut

Det er faktisk ikke så vanskelig å forstå, forklarer Kaspar Lage. Han er direktør for bioinformatikk ved Harvard University og Massachusetts General Hospital. Han har vært en del av en stor gruppe forskere som har brukt GWAS til å finne de variantene som er årsak til migrene.

– Man kan sammenligne en variant med ordet København, hvor de individuelle bokstavene svarer til baseparene i DNA-et. Noen mennesker har en variant som heter København, mens andre har en variant som heter Gøbenhavn eller Cøbenhavn.

– Under genomprosjektet fant man ut at hvis en person har varianten Gøbenhavn, har vedkommende også variantene Ådense og Orhus. Derfor må man ikke sekvensere hele genomet for å få et fullstendig overblikk over alle variantene. Man kan nøye seg med bare å se etter noen, forklarer Lage.

Mange tusen testpersoner

Oppdagelsen av de sammenkoblede variantene åpnet opp for en ny type studier, hvor forskere kan sammenligne varianter fra flere tusen mennesker og assosiere dem med sykdommer – altså Genome-Wide Association Studies.

Forskeren studerer variantene blant en stor gruppe mennesker – noen med og noen uten en bestemt sykdom.

Dermed kan de se om det er høyere risiko for at personer med for eksempel varianten Cøbenhavn utvikler allergi enn personer med variantene København og Gøbenhavn.

– Det fører til hypotesen at disse variantene på en eller annen måte påvirker kroppens mikrobiologiske prosesser i retning av sykdom, men det krever ekstra forsøk å bekrefte denne hypotesen. Imidlertid undersøker vi mange tusentall mennesker og analyserer resultatene statistisk i superdatamaskiner, slik at vi er ikke i tvil om sammenhengen, sier Lage.

Mange varianter spiller inn

Det er imidlertid sjeldent at det bare er en variant som er årsak til en sykdom. Oftest er det mange forskjellige varianter som spiller sammen.

I studien Kasper Lage bidro til, fant forskerne tolv varianter som er med på å øke risikoen for migrene, mens Tune H. Pers og hans kolleger fant ti varianter som gir allergi.

Noen sykdommer er knyttet til over hundre ulike varianter. Det gjelder blant annet fedme eller inflammatoriske sykdommer i tarmsystemet.

– Det er jo ikke alltid slik at man kan peke på én variant som utløser sykdommen. Ofte øker de individuelle variantene risikoen med bare 10–30 prosent. Det vil si at man har en grunnrisiko for å utvikle for eksempel allergi. For hver av de allergirelaterte variantene øker man risikoen enda mer, forklarer Pers.

Den beskjedne økningen er også grunnen til at forskerne tidligere har hatt problemer med å koble genetiske forskjeller til sykdommer. Ved så lav økning må forskerne bruke flere tusen individer for å kunne si noe statistisk signifikant.

Derfor gir variantene sykdommer

Årsaken til at variantene gir sykdommer, er i mange tilfeller fremdeles ukjent. Og det er også GWA-studienes største svakhet.

Endringer i DNA-et munner ut i kroppens svært komplekse signalveier ut i for eksempel større følsomhet overfor allergifremkallende stoffer.

Men GWA-studiene forteller ikke noe om hvilket gen som er påvirket av varianten, og hva funksjonen av det genet er. Det oppstår dermed litt av en flaskehals.

– Vi finner raskt flere og flere varianter som kan kobles til forskjellige sykdommer, men vi er ikke like raske til å finne ut hvilke gener som er påvirket av variantene, og hvordan de genene virker i kroppens molekylærbiologiske prosesser. Det er noe av det vi arbeider intenst med, og i fremtiden vil vi nok se spennende gjennombrudd i forståelsen vår av de fysiologiske mekanismer som fører til alvorlige sykdommer, spår Kasper Lage.

Skaper fundamentet for behandling

Begge forskerne er sikre på at GWA-studiene i løpet av ti år vil ha funnet alle de områdene i genomet som er involvert i de fleste av genetiske sykdommer.

I takt med at forskerne finner ut mer om genene, bringer det dem også nærmere mulige behandlinger.

– Tidligere har man klart å finne legemidler tross begrenset forståelse av den underliggende biologien, men de lavthengende fruktene er blitt plukket for mange år siden. Det kunnskapsfundamentet som skal føre til en ny generasjon av behandlinger basert på genetikk, er vi i gang med å legge nå, og her har GWA-studiene vært et uvurderlig verktøy. Denne kunnskapen vil vi kunne utnytte i mange år fremover, sier Lage.

– Når vi har kartlagt variantene som fører til sykdommene, vil mange av de folkene som nå arbeider med GWAS, gå inn i arbeidet med å finne genene. Det vil være den neste store bølgen for å forstå og kurere flere hundre sykdommer, legger Tune H. Pers til.

© Videnskab.dk. Oversatt av Lars Nygaard for forskning.no.