Fase 1, fase 2, fase 3.

I nyheter om legemidler under uprøving har du sikkert også fått høre at medisinen er blitt testet i en spesiell fase. Kanskje har du blitt fortalt at den nye medisinen gir en lys framtid med bedre behandling av pasienter.

Ofte kan det være vanskelig for menigmann å forstå hvor mye man egentlig vet om det nye legemidlet:

Er medisinen snart klar til å komme på markedet? Er den annerledes enn alle de andre medisinene? Kan man i det hele tatt regne med at firmaet bak har testet medisinen så godt at den virker, og ikke bare gjør pasientene enda sykere?

Videnskab.dk har besøkt praktikere for å lære mer om de fine ordene, og høre hva som egentlig foregår når en stor bedrift utvikler et nytt legemiddel.

Ny medisin koster opp mot 20 milliarder kroner

En av de store danske farmasøytiske bedriftene er Lundbeck, som utvikler medisiner til lidelser og sykdommer som schizofreni, depresjon, angst og Parkinson.

Lundbeck har snart 100 år med erfaring, og 1 200 ansatte arbeider i dag utelukkende med forskning og utvikling av medisiner.

Den typiske prosessen går noenlunde slik: Fra en bedrift oppdager at en sykdom krever behandling, til en ny medisin kommer på markedet er det:

• Gått 15 år
• Blitt testet på mellom 2 000 og 5 000 mennesker
• Undersøkt og kassert omkring 500 000 stoffer fordi de ikke helbredet
• Brukt 15-20 milliarder kroner, inkluder 8 milliarder til midler som ikke hadde effekt

Stor fortjeneste på de største suksessene

Tallene viser at det er et kjempeapparat som går i gang når en farmasøytisk bedrift får en god idé.

Ifølge Lundbeck har deres største suksess, Cipramil (bedre kjent under den misvisende betegnelsen «lykkepiller» mot depresjon og angst), sørget for omkring 30 milliarder kroner i kassen.

Det har altså gitt et pent overskudd. Samtidig må man gå ut fra at mange pasienter har fått det bedre, selv om akkurat Cipramil har vært omdiskutert.

Det store overskuddet er – blant andre – et godt argument for at en farmasøytisk bedrift bruker penger på å forske i sykdommer og i utvikling av medisiner. Men hva er det egentlig de gjør når de forsker og utvikler?

Konkret skal forskningen på en sykdom gjennom fem faser før medisin er klar til å bli testet på mennesker.

1) Hvor er behovet?

Hvis du vil lage et nytt legemiddel, må du først vite at det eksisterer en sykdom som blir behandlet for dårlig.

Lundbeck trekker både på leger internt i bedriften og på et stort nettverk av leger rundt om i verden, som forteller om både sykdommer og om effekten av den medisinen som eventuelt blir brukt.

Det er bare hvis legene etterspør ny medisin, eller hvis utviklerne ser muligheten for å lage en klart bedre versjon, at Lundbeck går videre.

2) Hvorfor blir folk syke?

Når den farmasøytiske bedriften har bestemt seg for å forfølge en idé om en ny medisin, gjelder det å finne ut hvorfor folk overhodet blir syke. Forskerne i Lundbeck kaller det å finne et «target», altså et mål.

– Det er nok det vi bruker mest tid og penger på. Det er her vi gjør de fleste feilene, men det er også her vi utvikler hele hypotesen vår for hvordan vi forstår en sykdom og hvordan den skal behandles, forteller Kim Andersen, forskningssjef hos Lundbeck.

Lundbeck fokuserer på sykdommer som henger sammen med kroppens sentralnervesystem, som blir styrt av hjernen.

Derfor er det viktig at få grunnleggende kunnskap om hvordan hjernen fungerer, både hos friske og syke mennesker, men også hos de dyrene som senere skal brukes til forsøk. Hvis dyrenes biologi er grunnleggende forskjellig fra menneskets, nytter det ikke å bruke dem.

Forskerne kan med den grunnforskningen i bagasjen se nærmere på en konkret sykdom på to måter:

A) De kan gjøre forsøk på enkelte celler i laboratoriet eller – mer utbredt – simulere sykdommen på gnagere. De kan for eksempel stresse rotter ved å gjøre bunnen i buret deres vått, eller ved å skru på lyset om natten, slik at de får ødelagt døgnrytmen.

Stressede rotter spiser mindre sukker, og det er et tegn på at de mangler lystfølelse, akkurat som mennesker med depresjon. En analyse av rottens indre avslører konsekvensene av sykdommen, for eksempel hvordan hormonene blir påvirkede og om hjernen har endret seg.

Alle opplysninger danner til sammen et kart over en syk kropp som kan brukes til å finne en årsak til sykdommen.

B) Forskerne kan også gå en annen vei og undersøke syke menneskers gener for mutasjoner som skaper sykdommer

3) Hvordan påvirker man sykdommen?

Når forskerne har funnet en årsak til sykdommen, er neste trinn å finne et stoff som påvirker målet, om det så er en genmutasjon eller en annen defekt i hjernen.

Stoffet er som regel ett av tusenvis av mulige stoffer, som gjerne skal påvirke forbindelsen mellom nerver, ødelegge molekyler eller gjøre noe annet som regulerer funksjoner i kroppen.

Hvis det for eksempel handler om å påvirke nivået av hormonet serotonin i kroppen, gjelder det å finne et stoff som kan blokkere eller aktivere reseptorer som sitter i membranen på en celle som er med på å styre serotoninproduksjonen.

I praksis kloner forskerne genet hvor målet sitter, og utsetter det for opp til 500 000 forskjellige stoffer og sammenhenger, for å se forskjellige reaksjoner.

En annen mulighet er å gjøre målet om til en krystall og studere molekylene ved hjelp av røntgen og 3D-teknologi og på den måten se hvordan forskjellige stoffer påvirker det.

Lundbeck har laget en kort video som viser 3D-teknikken:

4) Når stoffet frem til målet sitt?

Enkelte utvalgte stoffer går videre og blir testet i dyr. Det kan gi et vell av problemer. Stoffet skal tas i opp blodbanen, og en høy konsentrasjon skal havne i hjernen. Hvis et av de to punktene feiler, kan ikke stoffet brukes.

Stoffet – som på dette tidspunktet bare er et enkelt molekyl – må heller ikke være giftig eller påvirke andre molekyler og på den måten gi bivirkninger.

Det må dessuten kunne bli i kroppen i lang tid, slik at pasienten bare trenger å spise en pille, i stedet for ti, om dagen.

Det er vanskelig når kroppens naturlige voktere patruljerer overalt.

– Leveren er vår største fiende, for den bryter ned alt vi spiser. En annen utfordring er en barriere mellom blodsystemet og hjernen. Vi har en forsvarsmekanisme mot å bli utsatt for giftige stoffer, slik at de ikke går i hjernen – og det er en stor utfordring for oss å få små molekyler forbi og videre inn til hjernen, forteller forskningssjef Kim Andersen.

5) Virker stoffet?

Det er én ting å få fram stoffet til hjernen, men setter det seg også hvor det skal, og påvirker det målet slik det bør?

Forskerne måler på forskjellige måter hvor molekylet har satt seg, og hvordan det virker, blant annet ved hjelp av PET-skanninger på dyr og senere mennesker. Metoden er spesiell for medisiner utviklet til den menneskelige hjernen.

Innenfor andre sjangere – hvis det for eksempel dreier seg om medisiner mot sukkersyke – kan lettere metoder, som en blodprøve, gi et vink.

Andersen understreker at de fem punktene i virkelighetens verden sjelden ordner seg på en fin snor. I stedet må et stoff typisk opp og ned gjennom punktene flere ganger før det når fram til målet.

Målet er å bringe stoffet videre til neste trinn: utviklingen av medisin til mennesker.

Fra forskning til utvikling

Det er et kjempeskritt å overføre erfaringer fra dyr og celleforsøk til mennesker.

Stoffet har allerede vært undersøkt på kryss og tvers i 3-5 år, men for å sikre at det virkelig kan brukes på mennesker, skal det gjennom ytterligere fire avgjørende testfaser: fase 1, fase 2, fase 3 og fase 4.

Fase 1

• Varighet: 1-1½ år
• Testpersoner: 50-200 friske mennesker
• Sjanse for endelig suksess: 12 prosent

Det utvalgte stoffet blir testet i en lav dose på friske mennesker, som får penger for å tilbringe opp til en måned på en spesialklinikk, hvor de for eksempel kan se på TV og spille fotball. De får målt hjerterytme og så videre, og forskerne tar en rekke prøver.

Dosen blir langsomt økt til et nivå som har vist seg effektivt i dyreforsøk, mens forskerne holder et øye med om forsøkspersonene opplever bivirkninger.

– Hvis vi for eksempel tror at et stoff påvirker pupillen, må vi holde øye med den, men andre ganger aner vi ikke hva vi skal holde øye med for å finne tegn på bivirkninger, så det er svært viktig å gå forsiktig fram, sier utviklingsdirektør i Lundbeck, Anders Gersel Pedersen.

Fase 2

• Varighet: 2-3 år
• Testpersoner: 200-600 pasienter
• Sjanse for endelig suksess: 21 prosent

Fase 2 er logisk nok en direkte forlengelse av fase 1. Det handler om å observere effektene av stoffet over lengre tid, ta blodprøver og intervjue de frivillige pasientene som er innlagt på sykehusavdelinger eller i noen tilfeller møter opp hos sin lege.

Forsøkene foregår mange forskjellige steder, fordi det er hundrevis av pasienter som deltar, og fordi det er nødvendig å kartlegge effekten av medisinen på forskjellige folkeslag.

– Asiater, kaukasiere og afrikanere har forskjeller i for eksempel leverenzymene som gjør at de reagerer forskjellig på stoffene. Også opplevelsen av en sykdom varierer. I Frankrike gir en depresjon vondt i magen, i Danmark vondt i hjertet, og det er igjen noe helt annet hvis man snakker sukkersyke, forklarer Pedersen.

Fase 3

• Varighet: 3-4 år
• Testpersoner: 2 000-4 000 pasienter
• Sjanse for endelig suksess: 58 prosent

Dete er den siste testfasen, før en medisin blir registrert og sendt ut på markedet. Kravene blir tøffere for hvem som må delta i forsøkene.

Hver enkelt frivillig pasient må bare ha den relevante sykdommen. Det fjerner risikoen for at andre sykdommer forstyrrer kroppen, slik at forskerne får et mer presist bilde av hvordan medisinen virker i en menneskekropp.

Samtidig må bedriften se nærmere på økonomien. Hvis medisinen for eksempel senker pasientens blodsukker, hva koster det å rette opp det igjen, og betyr bivirkninger av medisinen at andre utgifter, til for eksempel legebesøk, stiger?

Undersøkelsene skal gi myndighetene et inntrykk av hva behandlingen koster, for å sammenligne den med andre behandlinger.

Dessuten skal forsøkspersonene sammenlignes med en gruppe av pasienter som får en uvirksom placebomedisin, samt en annen gruppe som får en annen, eksisterende behandling.

Ifølge Pedersen løper utgiftene til fase 3 lett opp i en milliard kroner.

Alle detaljer blir registrert

Parallelt med de tre fasene foregår et vell av papirarbeid: Alle forsøkspersoner i fase 1, 2 og 3 skal skrive under på en bunke papirer om helsetilstanden sin, og alle opplysninger om pasientenes fysiske og psykiske tilstand blir registrert i detalj.

Imens skal myndighetene i forskjellige land løpende godkjenne hvert trinn i prosessen. Ellers blir bedriften bedt om å gå tilbake og utføre nye forsøk eller ekstra dokumentasjon på et tidligere trinn – noe som med tiden er blitt mer overskuelig for bransjen.

– Testgjennomgangen av Cipralex (en videreutvikling av Cipramil, red.) hadde ringpermer nok til å fylle en stor lastebil. I dag har vi fire cd-plater hvor alt datamateriale er sammenfattet.

– Det betyr at hvis en myndighetsperson sier at tre pasienter har et høyt innhold av leverenzymer, så kan vi raskt finne opplysninger om hver enkelt pasient.

– Det samme kan vi finne om medisinen gjennom alle faser, for alle tabletter er individuelt merket, slik at du kan se når de er blitt laget og hvordan de er blitt håndtert. På den måten kan vi blant annet se om pasientene har fått medisin på en gitt dag hvor noe har gått galt, forklarer Pedersen.

– Det tar lang tid å få etablert et slikt system, og vi har investert enorme summer, som ikke blir regnet med i kostnadene til hver enkelt medisin, legger han til.

Idiotisk å lansere dårlig medisin

Selv om sjansen er rimelig stor for at et stoff går hele veien når det først er nådd til fase 3, så skjer det nesten like ofte at stoffet blir gitt opp.

I 2007 måtte for eksempel Lundbeck stanse et ellers lovende sovemiddel på grunn av for store bivirkninger, selv om det hadde vært gjennom en svært dyr, ti år lang prosess med en rekke tester på dyr og mennesker.

Ifølge Pedersen gir det god mening å stanse legemidlet i stedet for å prøve å skyve det ut på markedet, og derfor er utviklingsdirektøren i bunn og grunn fornøyd med at sovemidlet aldri nådde ut på butikkhyllene.

– Forestill deg å ha brukt milliarder av kroner på dette her, og så finne ut at man har et stoff på markedet som ikke er bra nok eller som har skadevirkninger. I tillegg til at det er et problem rent etisk, er det idiotisk for en bedrift. Gjør vi noe slikt to eller tre ganger, er vi utradert, konstaterer Pedersen.

Fase 4

• Varighet: måneder eller år
• Sjanse for endelig suksess: 89 prosent

Når et legemiddel har greid seg gjennom fase 3 – og en eventuelt siste omgang turbulens – blir all informasjon samlet og sendt inn til helsemyndighetene i blant annet Europa, USA og Japan.

Blir legemidlet godkjent, starter bedriften forhandlinger med myndighetene om hva medisinen skal koste, og deretter er det klart til å komme på markedet.

Likevel kan det faktisk skje at medisinen må gjennom en avsluttende analyse.

Det kan være bedriften selv, eller myndighetene, som gjerne vil dokumentere noe ekstra ved stoffet. Det kan for eksempel være hvor mye mer effektivt det virker enn andre tilsvarende stoffer på markedet.

Myndighetene kan også kreve studier som følger opp på pasientenes sikkerhet, og derfor er det i praksis umulig å si hvor lang tid det tar å komme gjennom fase 4. Det kan ta måneder eller år.

Imens tar bedriftens markedsavdeling over for å spre ryktet om den nye medisinen til leger rundt omkring i verden.

Umulig å forutsi en suksess

Lundbeck er for øyeblikket i gang med å lage ny medisin til blant andre Parkinson-pasienter, til pasienter med blodpropp i hjernen, til andre med alkoholproblemer samt til japanere, som fremdeles får for dårlig behandling for depresjon.

Men selv for en rutinert medisinutvikler er det umulig å si om noen av medikamentene vil skaffe et enda større milliardoverskudd til virksomhetskassen enn Cipramil.

– Vi kan ganske enkelt ikke forutse når den neste blockbusteren kommer. Vi roter for øyeblikket med hvordan vi skal behandle pasienter i 2020-2025. Det er det tidsperspektivet vi arbeider med, og det kan skje mye før vi når så langt, sier Pedersen.

____________________

© videnskab.dk. Oversatt av Lars Nygård for forskning.no